Общая фармакология

Из-за снижения тонуса венозных сосудов, устранения рефлекторных веноконстрикторных реакций ганглиоблокаторы вызывают ортостатическую гипотензию – снижение артериального давления при изменении горизонтального положения на вертикальное (ортоположение).

Гладкие мышцы бронхов получают только парасимпатическую иннервацию, которая оказывает бронхоконстрикторное влияние. Вместе с тем в гладких мышцах бронхов имеются неиннервируемые β2-адренорецепторы, которые возбуждаются адреналином (бронхорасширяющее действие). В норме эти влияния уравновешенны. Ганглиоблокаторы блокируют бронхоконстрикторные влияния парасимпатической иннервации и одновременно уменьшают выделение адреналина и, соответственно, его бронхорасширяющее действие. Поэтому ганглиоблокаторы не оказывают существенного влияния на тонус бронхов. Некоторое бронхорасширяющее действие возможно при бронхоспазме, связанном с повышением тонуса парасимпатической иннервации.

Сокращения гладких мышц желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря (за исключением сфинктеров), а также секреция слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника определяются стимулирующим влиянием парасимпатической иннервации. Ганглиоблокаторы снижают перистальтику желудочно-кишечного тракта, тонус мочевого пузыря, секрецию бронхиальных и пищеварительных желез.

Ганглиоблокаторы уменьшают секрецию потовых желез (блок атипичной симпатической холинергической иннервации).

В медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов.

Гексаметоний и азаметоний – бис-четвертичные аммониевые соединения (полярные соединения). Ниже показана структурная формула гексаметония (содержит шесть метиленовых групп между полярными атомами азота).

При назначении внутрь такие соединения плохо всасываются. Растворы солей этих ганглиоблокаторов вводят обычно под кожу или внутримышечно при гипертензивных кризах. Артериальное давление быстро и эффективно снижается. Действие препаратов продолжается 2–3 ч.

Гексаметония бензосульфонат (Hexamethonium benzosulfonate; бензогексоний) назначают внутримышечно, под кожу и внутрь. В основном препарат применяют для купирования гипертензивных кризов (внутримышечное введение). Кроме того, его назначают при спазмах периферических артерий (в частности, при облитерирующем эндартериите), иногда при язвенной болезни.

Азаметония бромид (Azamethonium bromide; пентамин) вводят внутримышечно или внутривенно при гипертензивном кризе; эклампсии (для снижения повышенного артериального давления); отёке мозга и лёгких, связанном с артериальной гипертензией; при спазмах периферических артерий; кишечной, почечной и печёночной коликах.

Триметафан (Trimetaphan; арфонад) – сульфониевое соединение; ганглиоблокатор ультракороткого действия действует 10–15 мин. Растворы препарата вводят внутривенно капельно для управляемой гипотензии (снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургических операций, например для уменьшения кровопотери, предупреждения отека мозга).

Мекамиламин (Mecamylamine; мекамин) – неполярное соединение (вторичный амин); в отличие от гексаметония, азаметония (четвертичные аммониевые соединения) и триметафана (сульфониевое соединение) мекамиламин легко проникает в ЦНС и блокирует центральные NN-холинорецепторы. В связи с этим мекамиламин уменьшает эйфоризирующее действие никотина и может быть использован для отвыкания от курения.

Побочные эффекты ганглиоблокаторов:

• мидриаз, паралич аккомодации;
• сухость во рту;
• заложенность носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа);
• снижение моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря;
• выраженная ортостатическая гипотензия (резкое падение артериального давления при переходе из горизонтального в вертикальное положение). В связи с возможностью ортостатической гипотензии больным после введения ганглиоблокатора рекомендуют лежать в постели не менее 1,5–2 ч.

7.6. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы (миорелаксанты периферического действия)

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц. Поэтому их называют миорелаксантами. Более точное название – миорелаксанты периферического действия, так как известны миорелаксанты центрального действия.

Миорелаксанты применяют в основном в хирургической практике при операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. Ранее при операциях использовали миорелаксирующее действие средств для ингаляционного наркоза. Однако средства для ингаляционного наркоза вначале вызывают анальгезию, затем выключение сознания и только в более высоких концентрациях расслабляют скелетные мышцы. В настоящее время средства для наркоза комбинируют с миорелаксантами.

Миорелаксанты антидеполяризующего конкурентного действия

Первым из известных миорелаксантов был стрельный яд – кураре. Индейцы Южной Америки смазывают этим ядом наконечники охотничьих стрел. Попадая в организм животного, кураре вызывает паралич скелетных мышц, и животное теряет способность двигаться (мясо таких животных пригодно в пищу, так как кураре практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте).

В 1942 году канадский анестезиолог Н. R. Griffith и его помощник G. Е. Jonhson применили очищенный препарат кураре для расслабления скелетных мышц при хирургической операции.

В дальнейшем из растений, используемых для изготовления кураре, был выделен алкалоид тубокурарин (Tubocurarine), который стали выпускать в виде лекарственного препарата. По химической структуре тубокурарин – полярное соединение, и поэтому практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте.

После внутривенного введения тубокурарина расслабление скелетных мышц начинается через 2–3 мин; полное расслабление мышц достигается через 4–5 мин.

Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы, ведающие движениями глаз, мышцы лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук; затем – мышцы конечностей, туловища; в последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма, и наступает остановка дыхания (апноэ). Пациента переводят на искусственную вентиляцию лёгких. Миорелаксирующее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зависимости от дозы 40–60 мин. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке.

Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэтической дозы называют широтой миопаралитического действия. У тубокурарина широта миопаралитического действия невелика, поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию лёгких.

Блокируя NM-холинорецепторы скелетных мышц, тубокурарин препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим ацетилхолин не вызывает деполяризации мембраны концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому тубокурарин относят к антидеполяризующим миорелаксантам. Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах с помощью антихолинэстеразных средств, ацетилхолин вытесняет тубокурарин из соединения с NM-холинорецепторами. При этом нервно-мышечная передача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях. В связи с этим тубокурарин и другие вещества такого же типа называют миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия. Эти вещества называют также курареподобными средствами.

В настоящее время тубокурарин используют редко. Это связано с его побочными эффектами. Тубокурарин оказывает ганглиоблокирующее и гистаминогенное действие, и поэтому при его применении снижается артериальное давление; возможны аритмии, а в связи с гистаминогенным действием у некоторых больных тубокурарин может вызывать ларингоспазм, бронхоспазм.

Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анестезиологической практике чаще всего используют мивакурий, атракурий, цисатракурий, векуроний, рокуроний, панкуроний, пипекуроний.

Мивакурия хлорид (Mivacurium chloride) – антидеполяризующий миорелаксант короткого действия. Действует около 15 мин, так как гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза, ложная холинэстераза, псевдохолинэстераза). Не проявляет М-холиноблокирующего, ганглиоблокирующего, гистаминогенного действия. В связи с кратковременностью действия особенно пригоден для интубации. Для длительной миорелаксации растворы мивакурия вводят путём внутривенной инфузии.

Атракурия безилат (Atracurium besilate; тракриум) – миорелаксант средней продолжительности действия. Действует 15–30 мин, так как подвергается неэнзиматическому гидролизу (элиминация Хофманна) и частично гидролизуется холинэстеразой плазмы крови. В связи с тем что элиминация атракурия не зависит от деятельности печени и почек, препарат может быть применён у больных с печёночной или почечной недостаточностью. Атракурий гистаминогенен. Растворы атракурия вводят внутривенно дробно или капельно.

Цисатракурия безилат (Cisatracurium besilate) – изомер атракурия; обладает большей широтой миопаралитического действия. Не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему; не вызывает высвобождения гистамина.

Векурония бромид (Vecuronium bromide; норкурон) – миорелаксант средней продолжительности действия (около 30 мин). Побочные эффекты относительно мало выражены.

Рокурония бромид (Rocuronium bromide) – миорелаксант средней продолжительности действия. Отличается быстрым (примерно через 60 сек) развитием миорелаксирующего эффекта, поэтому особенно пригоден для интубации.

Панкурония бромид (Pancuronium bromide; павулон) – миорелаксант длительного действия. После внутривенного введения препарата миорелаксация развивается через 4–6 мин и продолжается около 60 мин. Панкуроний активнее тубокурарина, не обладает практически гистаминогенными и ганглиоблокирующими свойствами, но блокирует М2-холинорецепторы, и поэтому вызывает тахикардию. В связи с симпатомиметическими свойствами панкуроний может несколько повышать артериальное давление. Растворы панкурония вводят внутривенно (болюсно).

Пипекурония бромид (Pipecuronium bromide; ардуан) отличается длительностью действия около 2 ч. Пипекуроний вводят внутривенно (болюсно).

Действие миорелаксантов антидеполяризующего типа усиливается при одновременном применении антибиотиков из групп аминогликозидов, тетрациклинов, полимиксинов, а также средств для ингаляционного наркоза – галотана, энфлурана, изофлурана.

В качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного действия используют антихолинэстеразные средства, в частности неостигмин (Neostigmine; прозерин). Для устранения эффектов неостигмина, связанных с активацией парасимпатической иннервации, за 5–10 мин до него вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин одновременно, так как атропин вначале, так же как и неостигмин, может вызывать брадикардию).

Миорелаксанты деполяризующего действия

Суксаметония йодид (Suxamethonium iodide; сукцинилхолин, дитилин), а также суксаметония хлорид (Suxamethonium chloride; листенон) по химическому строению представляют соли соединения двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин).

На NM-холинорецепторы скелетных мышц суксаметоний вначале действует точно так же, как и ацетилхолин: вызывает деполяризацию клеточной мембраны и кратковременные сокращения мышечных волокон – мышечные фасцикуляции (подёргивания). Однако затем действие суксаметония отличается от действия ацетилхолина.

В противоположность ацетилхолину суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой, поэтому вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны. Передача возбуждения в нервно-мышечных синапсах нарушается; после фасцикуляций наступает расслабление скелетных мышц. После внутривенного введения суксаметония миорелаксирующий эффект развивается через 30–60 сек.

Суксаметоний быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза, псевдохолинэстераза). Длительность действия препарата – 3–5 мин. В случае генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови суксаметоний может действовать более длительно (до 2–6 ч). Прекратить действие суксаметония можно путём переливания свежей цитратной крови (содержит бутирилхолинэстеразу).

Антихолинэстеразные средства (в отличие от влияния на действие миорелаксантов антидеполяризующего типа) не ослабляют, а усиливают и удлиняют действие суксаметония. Это связано с тем, что антихолинэстеразные вещества:

1. ингибируют холинэстеразу плазмы крови;
2. повышают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (ацетилхолин в этом случае поддерживает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны).

Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов приведена в таб. 4 на примере тубокурарина и суксаметония.

 

Таблица 4. Сравнительная характеристика тубокурарина и суксаметония

Эффекты	Тубокурарин	Суксаметоний
Влияние на клеточную мембрану	Стабилизация	Стойкая деполяризация
Мышечные фасцикуляции	Отсутствуют	Наблюдаются в начале действия
Взаимодействие с антихолинэстеразными средствами	Антагонизм	Синергизм

 

 

Побочные эффекты суксаметония:

• мышечные боли после окончания хирургической операции (связаны с мышечными фасцикуляциями в начале действия препарата); возможен рабдомиолиз;
• гиперкалиемия (связана с выходом из волокон скелетных мышц ионов K+ при деполяризации клеточной мембраны);
• брадикардия (суксаметоний может стимулировать М2-холинорецепторы сердца); возможна тахикардия в связи со стимуляцией суксаметонием симпатических ганглиев;
• сердечные аритмии;
• повышение внутриглазного давления (суксаметоний вызывает тоническое сокращение экстраокулярных мышц); противопоказан при глаукоме (!);
• повышение внутричерепного давления;
• повышение секреции слюнных и бронхиальных желез (М-холиномиметическое действие);
• «двойной блок»; при многократных (6–8 раз) повторных введениях суксаметония деполяризационный блок нервно-мышечной передачи сменяется антидеполяризационным; это связывают с десенситизацией NM-холинорсцепторов в связи с длительным деполяризующим действием суксаметония; в этом случае антихолинэстеразные средства могут ослабить миорелаксирующее действие суксаметония;
• гистаминогенное действие и связанные с этим реакции гиперчувствительности (крапивница, бронхоспазм);
• злокачественная гипертермия (чаще всего при совместном применении с галотаном, изофлураном); проявляется тоническим сокращением скелетных мышц и быстрым повышением температуры тела до 41–43 °С; связана с повышенным высвобождением Са2+ из саркоплазматического ретикулума; для устранения внутривенно вводят дантролен, который уменьшает высвобождение Са2+.