Автор работы: Пользователь скрыл имя, 31 Марта 2014 в 21:11, лекция
Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.
В отличие от гуанетидина резерпин снижает содержание катехоламинов (адреналина и норадреналина) в надпочечниках.
В отличие от гуанетидина резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает в ЦНС содержание норадреналина, дофамина и серотонина (5-гидрокситриптамин).
В связи со снижением уровня норадреналина в ЦНС резерпин оказывает седативное действие.
Снижение уровня дофамина проявляется слабым антипсихотическим эффектом, явлениями паркинсонизма, повышением секреции пролактина и связанным с этим уменьшением секреции гонадотропных гормонов.
Снижение уровня серотонина и норадреналина может вести к развитию депрессии.
По способности снижать артериальное давление резерпин уступает гуанетидину, однако по длительности действия ему соответствует. Препарат применяют при лёгких формах артериальной гипертензии.
Резерпин в целом хорошо переносится большинством больных. В отличие от гуанетидина практически не вызывает ортостатической гипотензии. Препарат можно назначать длительное время (привыкания к резерпину не развивается).
Однако при систематическом назначении резерпина у части пациентов могут быть побочные эффекты:
При появлении признаков депрессии препарат следует отменить. Для уменьшения симптомов резерпиновой депрессии применяют ингибиторы МАО.
В то же время на фоне действия ингибиторов МАО резерпин применять не следует. Резерпин препятствует захвату норадреналина везикулами. Поэтому при ингибировании МАО норадреналин накапливается в цитоплазме норадренергических окончаний, выделяется из окончаний и оказывает стимулирующее влияние на постсинаптические адренорецепторы. В связи с этим на фоне ингибиторов МАО резерпин действует парадоксально: не снижает, а повышает артериальное давление, оказывает не седативное, а возбуждающее действие.
К данной категории лекарственных средств относятся вещества, которые изменяют функции ЦНС, оказывая прямое влияние на различные её отделы – головной, продолговатый или спинной мозг.
Передача нервных импульсов в синапсах ЦНС, как и в синапсах периферической нервной системы, осуществляется с помощью медиаторов. Роль медиаторов в синапсах ЦНС выполняют ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин (5-гидрокситриптамин), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), возбуждающие аминокислоты (глутаминовая и аспарагиновая).
Лекарственные вещества, влияющие на ЦНС, стимулируют или угнетают передачу нервных импульсов в синапсах. Механизмы действия веществ на синапсы ЦНС различны. Вещества могут влиять на выделение медиаторов или их инактивацию, возбуждать или блокировать рецепторы, на которые действуют медиаторы.
Лекарственные вещества, действующие на ЦНС, представлены следующими группами:
Одни из этих средств оказывают угнетающее влияние на ЦНС (средства для наркоза, снотворные средства, противоэпилептические средства), другие – стимулирующее (аналептики, психостимуляторы). Некоторые вещества могут вызывать как возбуждающие, так и угнетающие эффекты (например, антидепрессант имипрамин).
Наркоз – обратимое угнетение ЦНС, которое сопровождается потерей сознания, утратой чувствительности, снижением рефлекторной возбудимости и мышечного тонуса. В связи с этим во время наркоза создаются благоприятные условия для проведения хирургических операций.
Одним из первых средств для наркоза был диэтиловый эфир, впервые примененный для хирургической операции W. Т. G. Morton (США) в 1846 году. С 1847 года диэтиловый эфир стал широко применять выдающийся русский хирург Н. И. Пирогов. Долгое время диэтиловый эфир был основным средством для наркоза.
Эфир диэтиловый (Diethyl ether; эфир для наркоза) – СН3–СН2–О–СН2–СН3 – жидкость, которая легко испаряется. При вдыхании паров диэтилового эфира развивается наркоз (ингаляционный наркоз).
В действии диэтилового эфира различают четыре стадии:
I – стадия анальгезии;
II – стадия возбуждения;
III – стадия хирургического наркоза;
IV – агональная стадия.
Стадия анальгезии – утрата болевой чувствительности при сохранении сознания. Дыхание, пульс, артериальное давление мало изменены.
Стадия возбуждения. Сознание полностью утрачено. Вместе с тем некоторые функции ЦНС активируются. У пациентов развивается двигательное и речевое возбуждение (они могут кричать, плакать, петь). Резко повышается мышечный тонус. Усиливаются кашлевой и рвотный рефлексы (возможна рвота). Дыхание и пульс учащены, артериальное давление повышено. Считают, что возбуждение связано с угнетением тормозных процессов в головном мозге.
Стадия хирургического наркоза. Угнетающее влияние диэтилового эфира на головной мозг углубляется и распространяется на спинной мозг. Явления возбуждения проходят. Угнетаются безусловные рефлексы, снижается мышечный тонус. Дыхание урежается, артериальное давление стабилизируется. В этой стадии различают четыре уровня:
1) легкий наркоз;
2) средний наркоз;
3) глубокий наркоз;
4) сверхглубокий наркоз.
По окончании наркоза функции ЦНС восстанавливаются в обратном порядке. Пробуждение после эфирного наркоза происходит медленно (через 20–40 мин) и сменяется длительным (несколько часов) после наркозным сном.
Агональная стадия. При передозировке эфира диэтилового угнетаются дыхательный и сосудодвигательный центры. Дыхание становится редким, поверхностным. Пульс частый, слабого наполнения. Артериальное давление значительно снижено. Наблюдается цианоз кожи и слизистых оболочек. Зрачки максимально расширены. Смерть наступает при явлениях сердечной недостаточности и остановке дыхания.
Эфир диэтиловый – активное наркотическое средство. Минимальная альвеолярная концентрация паров эфира диэтилового в объёмных процентах, при которой у 50 % пациентов устраняется двигательная реакция на хирургический разрез кожи – МАК (MAC), составляет 1,9 %.
Эфир диэтиловый вызывает выраженную анальгезию и миорелаксацию (оказывает центральное миорелаксирующее действие и затрудняет нервно-мышечную передачу; при одновременном применении курареподобных средств их дозы должны быть уменьшены).
Наркотическая широта (диапазон между наркотической концентрацией и концентрацией, при которой угнетается дыхание) у эфира диэтилового значительная. Это позволяет в полевых условиях проводить эфирный наркоз с помощью простой маски.
При применении эфира диэтилового активируется симпатическая нервная система, поэтому сердечный выброс и артериальное давление существенно не снижаются.
Однако эфир диэтиловый обладает рядом отрицательных свойств:
В настоящее время эфир диэтиловый применяется для наркоза редко.
При поисках негорючих средств для ингаляционного наркоза были синтезированы галогеносодержащие углеводороды, обладающие наркотическими свойствами, – галотан, энфлуран, изофлуран, севофлуран.
Эти соединения, а также динитрогена оксид (закись азота) составляют современные средства для ингаляционного наркоза. Важным достоинством этих средств является легкая управляемость ингаляционного наркоза.
Кроме того, состояние наркоза вызывают некоторые соединения, которые вводят внутривенно, – пропофол, тиопентал натрий, гексобарбитал, кетамин. Наркоз, вызываемый этими веществами, называют неингаляционным наркозом. Особенностями неингаляционного наркоза являются отсутствие стадии возбуждения и малая управляемость глубиной наркоза.
Классификация средств для наркоза:
1) средства для ингаляционного наркоза;
а) летучие жидкости (галотан; энфлуран; изофлуран; севофлуран);
б) газообразные средства (динитроген оксид);
2) средства для неингаляционного наркоза (пропофол, тиопентал натрий, гексобарбитал, кетамин).
Препараты этой группы (пары летучих жидкостей или газообразные вещества) вводят в организм путём вдыхания (ингаляционно). Ингаляционный наркоз проводят обычно с помощью специальных наркозных аппаратов, позволяющих точно дозировать ингаляционные вещества. При этом пары летучих жидкостей или газообразные вещества поступают в дыхательные пути через специальную интубационную трубку, введенную в трахею через голосовую щель.
Ингаляционный наркоз легко управляем, так как наркотические вещества быстро всасываются и выделяются через дыхательные пути.
Скорость наступления наркоза зависит от растворимости наркотического вещества в крови: чем лучше вещество растворимо в крови, тем длительнее достигается наркотическая концентрация в ЦНС, тем медленнее развивается наркотический эффект.
Механизм действия средств для ингаляционного наркоза связан с их высокой липофильностью. Так как клеточные мембраны состоят в основном из липидов, средства для наркоза накапливаются в клеточных мембранах. При этом изменяются свойства мембран – объём, текучесть, свойства мембранных белков, ионных каналов – и в целом нарушается проницаемость мембран.
Средства для ингаляционного наркоза оказывают неспецифическое угнетающее влияние на клетки любых тканей. Однако в первую очередь проявляется действие этих веществ на ЦНС. Это связано с высокой липофильностью, хорошим кровоснабжением и относительно небольшим объёмом тканей мозга.
Для всех ингаляционных наркотиков характерны те же стадии действия, что и для диэтилового эфира. В первую очередь угнетаются тормозные системы ЦНС, и с этим связана стадия возбуждения. В последнюю очередь угнетаются жизненно важные центры – дыхательный и сосудодвигательный.
Галотан (Halothane; фторотан, флуотан) – летучая негорючая жидкость. В практической медицине используют с 1956 года.
Галотан – высокоактивное средство для наркоза (МАК – 0,8 %). Применяют галотан с помощью специального испарителя. Наркоз наступает через 3–5 мин. Стадия возбуждения кратковременна, без выраженного двигательного беспокойства. Галотан не раздражает дыхательные пути; оказывает бронхорасширяющее действие. Наркотическая широта галотана достаточная. Пробуждение наступает быстрее, чем после эфирного наркоза.
Анальгезия и миорелаксация при применении галотана выражены меньше, чем при эфирном наркозе. Поэтому галотан обычно комбинируют с динитрогена оксидом (закисью азота), наркотическим анальгетиками, курареподобными средствами.
Галотан выделяется в основном в неизменённом виде через дыхательные пути. Около 20 % галотана подвергается биотрансформации в печени под влиянием цитохрома Р450.
Побочные эффекты галотана:
При метаболизме галотана в печени образуются токсичные соединения. Основной метаболит галотана – трифторацетат – связывается с белками гепатоцитов и может вызывать некроз ткани печени. В связи с возможным гепатотоксическим действием галотан не рекомендуют применять при заболеваниях печени; нежелательно повторное применение галотана.
Возможно нефротоксическое действие галотана.
Галотан может иногда (особенно при сочетании с суксаметонием) вызывать злокачественную гиперпирексию (повышение температуры до 42–43 °С), которая сопровождается тоническим сокращением скелетных мышц в связи с повышением уровня Са2+ в цитоплазме мышечных волокон. Это осложнение связывают с генетическими изменениями Са2+-каналов мембраны саркоплазматического ретикулума (рианодиновые рецепторы) волокон скелетных мышц. В этом случае галотан вызывает неконтролируемый выход ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума; чрезмерно повышается в цитоплазме уровень Са2+, который активирует протеазы, фосфолипазы.
При злокачественной гиперпирексии внутривенно вводят дантролен, который блокирует Са2+-каналы саркоплазматического ретикулума, препятствует выходу Са2+ в цитоплазму и таким образом снижает уровень Са2+ в цитоплазме.
Энфлуран (Enflurane; этран) сходен по свойствам с галотаном; менее активен (МАК – 1,7 %). Менее растворим в крови, поэтому действует быстрее. В меньшей степени сенсибилизирует миокард к адреналину и норадреналину. В печени метаболизируется только 2 % энфлурана, поэтому препарат не оказывает существенного гепатотоксического действия. Энфлуран обладает бронхорасширяющими свойствами.
При применении энфлурана отмечают некоторое снижение артериального давления; возможны судорожные реакции, нарушения функции почек.
Изофлуран (Isoflurane; форан) по сравнению с энфлураном действует быстрее; более активен (МАК – 1,2 %), вызывает более выраженную миорелаксацию, менее токсичен (в печени метаболизируется 0,2 % изофлурана). Практически не сенсибилизирует миокард к адреналину и норадреналину. Может вызывать снижение артериального давления и рефлекторную тахикардию. Обладает бронхорасширяющими свойствами, но в то же время может раздражать дыхательные пути и вызывать кашель, ларингоспазм.