Автор работы: Пользователь скрыл имя, 31 Марта 2014 в 21:11, лекция
Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.
Применение миорелаксантов
Миорелаксанты периферического действия применяют в основном при хирургических операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц.
При операциях на сердце и легкие используют способность этих препаратов выключать естественное дыхание (пациент переводится на искусственное дыхание).
С помощью миорелаксантов удается значительно легче вправлять вывихи, производить репозицию костных отломков при переломах.
Миорелаксанты короткого действия, в частности суксаметоний, используют для облегчения интубации (введение интубационной трубки при ингаляционном наркозе).
Миорелаксанты применяют и при лечении столбняка, при отравлении стрихнином, то есть в случаях, когда развиваются сильные тонические судороги и вследствие длительного сокращения мышц нарушается дыхание. Миорелаксанты, вызывая расслабление мышц, устраняют судороги.
В системе эфферентной иннервации адренергические синапсы образованы окончаниями постганглионарных симпатических (норадренергических) волокон и клетками эффекторных органов (симпатические нейроэффекторные синапсы).
На разветвлениях окончаний адренергических волокон имеется множество варикозных (узловатых) утолщений, выделяющих медиатор – норадреналин. В варикозных утолщениях основное количество норадреналина находится в везикулах.
Образование норадреналина происходит следующим образом. В варикозные утолщения проникает тирозин, который под влиянием тирозингидроксилазы превращается в ДОФА (диоксифенилаланин). Из ДОФА при участии ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Путем активного транспорта дофамин проникает через мембрану везикул и внутри них превращается в норадреналин (рис. 24).
Рис. 24. Схема адренергического синапса. ДА – дофамин; НА – норадреналин; МАО – моноаминоксидаза.
При поступлении нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциалзависимые Са2+-каналы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму варикозного утолщения и способствуют экзоцитозу везикул и выделению норадреналина.
Норадреналин действует на адренорецепторы постсинаптической мембраны эффекторной клетки. Действие медиатора кратковременно, так как большая его часть (около 80 %) подвергается обратному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват). В цитоплазме варикозного утолщения часть норадреналина дезаминируется под влиянием моноаминоксидазы (МАО), но основное количество норадреналина захватывается везикулами (везикулярный захват).
Небольшое количество норадреналина подвергается захвату эффекторными клетками (экстранейрональный захват). В эффекторных клетках норадреналин инактивируется под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).
С помощью фармакологических средств можно влиять на разные этапы норадренергической передачи. Метилтирозин ингибирует тирозингидроксилазу и таким образом нарушает образование ДОФА. Карбидопа и бенсеразид ингибируют ДОФА-декарбоксилазу и нарушают образование дофамина. Резерпин депонируется в мембране везикул и препятствует входу дофамина в везикулы и везикулярному захвату норадреналина. Ниаламид ингибирует МАО. Эфедрин, амфетамин стимулируют выделение норадреналина в синаптическую щель. Трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), кокаин нарушают обратный нейрональный захват норадреналина.
Известно большое количество веществ, которые стимулируют адренорецепторы (адреномиметики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы).
Различают α1-, α2-, β1- и β2-адренорецепторы. α1-Адренорецепторы и β1-адренорецепторы находятся на постсинаптической мембране, то есть мембране эффекторной клетки в пределах синапса. В одних тканях на постсинаптической мембране преобладают α1-адренорецепторы (например, в кровеносных сосудах), в других – β1-адренорецепторы (например, в сердце).
α2- и β2-адренорецепторы расположены на мембранах эффекторных клеток вне синапсов (внесинаптические адренорецепторы; неиннервируемые адренорецепторы) и возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (α2-адренорецепторы могут возбуждаться также циркулирующим в крови норадреналином) (рис. 25).
Рис. 25. Локализация адренорецепторов. НА – норадреналин; Адр – адреналин; α1-, α2-, β1- и β2 – обозначения подтипов адренорецепторов.
Кроме того, α2- и β2-адренорецепторы имеются на пресинаптической мембране (на окончаниях адренергических волокон). При возбуждении пресинаптических α2-адренорецепторов выделение медиатора – норадреналина – уменьшается, а при возбуждении пресинаптических β2-адренорецепторов выделение норадреналина увеличивается.
Пресинаптические α2-адренорецепторы стимулируются медиатором норадреналином при избыточном его выделении. Это ведёт к уменьшению чрезмерного выделения норадреналина (обратная отрицательная связь).
Пресинаптические β2-адренорецепторы могут стимулироваться циркулирующим в крови адреналином. Это ведёт к увеличению высвобождения норадреналина.
Пресинаптические α2-адренорецепторы имеются и на окончаниях постганглионарных парасимпатических (холинергических) волокон. При их возбуждении снижается выделение ацетилхолина.
Основные эффекты возбуждения постсинаптических и внесинаптических адренорецепторов:
1. α1-адренорецепторы:
2. α2-адренорецепторы (внесинаптические):
– сужение кровеносных сосудов;
3. β1-адренорецепторы:
– стимуляция деятельности сердца: усиление сокращений;
учащение сокращений (повышение автоматизма синусного узла);
повышение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье;
облегчение атриовентрикулярной проводимости;
–выделение ренина юкстагломерулярными клетками почек;
4. β2-адренорецепторы (внесинаптические):
Средства, действующие на адренергические синапсы, делят на:
1) средства, стимулирующие адренергические синапсы:
а) адреномиметики (стимулируют адренорецепторы);
б) симпатомиметики (усиливают выделение медиатора – норадреналина);
2) средства, блокирующие адренергические синапсы:
а) адреноблокаторы (блокируют адренорецепторы);
б) симпатолитики (уменьшают выделение медиатора – норадреналина).
Адреномиметики делят на:
α1-Адреномиметики
При возбуждении α1-адренорецепторов в гладких мышцах через Gq-белки активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитол-1,4,5-трифосфата (IР3), который способствует высвобождению ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума. При взаимодействии Са2+ с кальмодулином активируется киназа лёгких цепей миозина. Фосфорилирование лёгких цепей миозина и взаимодействие их с актином ведёт к сокращению гладких мышц (рис. 13).
Основные фармакологические эффекты α1-адреномиметиков:
1) расширение зрачков (сокращение радиальной мышцы радужки);
2) сужение кровеносных сосудов (артерий и вен).
Фенилэфрин (Phenylephrine; мезатон) – α1-адреномиметик. При внутривенном или подкожном введении (а также при назначении внутрь) фенилэфрин суживает кровеносные сосуды и в связи с этим повышает артериальное давление. При этом возникает рефлекторная брадикардия. Продолжительность действия препарата в зависимости от пути введения – 0,5–2 ч. Прессорный эффект фенилэфрина используют при артериальной гипотензии.
При закапывании раствора фенилэфрина в конъюнктивальный мешок (препарат Ирифрин) зрачок расширяется без изменения аккомодации в течение 4–6 ч. Это может быть использовано при исследовании глазного дна, а также при иридоциклите для предупреждения образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика.
Сосудосуживающее действие фенилэфрина используют в оториноларингологии, в частности при ринитах (капли в нос). В ректальных суппозиториях фенилэфрин назначают при геморрое. Иногда раствор фенилэфрина добавляют к растворам местных анестетиков вместо адреналина. Противопоказания к назначению фенилэфрина – гипертоническая болезнь, атеросклероз, спазмы сосудов.
Мидодрин (Midodrine; гутрон) – α1-адреномиметик; в организме превращается в более активное соединение – десглимидодрин. Повышает тонус артерий и вен, оказывает гипертензивное действие. На сердце существенно не влияет (возможна незначительная рефлекторная брадикардия).
Препарат назначают внутрь (биодоступность 98 %) в таблетках или каплях 2 раза в сутки, а также вводят внутримышечно или внутривенно при артериальной гипотензии. Мидодрин эффективно предупреждает и устраняет ортостатическую гипотензию. Мидодрин повышает тонус сфинктера мочевого пузыря, поэтому препарат применяют при самопроизвольном мочеиспускании.
При возбуждении внесинаптических α2-адренорецепторов гладких мышц кровеносных сосудов через Gi-белки угнетается аденилатциклаза, снижается уровень цАМФ и активность протеинкиназы А (рис. 26). Уменьшается угнетающее влияние протеинкиназы А на киназу лёгких цепей миозина и фосфоламбан. В результате активируется фосфорилирование лёгких цепей миозина, фосфоламбан угнетает Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, транспортирующую ионы Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум; уровень Са2+ в цитоплазме повышается. Все это способствует сокращению гладких мышц и сужению сосудов.
Рис. 26. Механизм влияния α2-адреномиметиков и β2-адреномиметиков на гладкие мышцы кровеносных сосудов. АЦ – аденилатциклаза; ПК – протеинкиназа; КЛЦМ – киназа лёгких цепей миозина; СР – саркоплазматический ретикулум; Саi2+ – цитоплазматический Са2+.
К α2-адреномиметикам относятся нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин, тетризолин.
Нафазолин (нафтизин) применяют только местно при ринитах. Растворы препарата закапывают в нос 3 раза в день; при этом происходит сужение сосудов слизистой оболочки носа и уменьшение воспалительной реакции. Эмульсию нафазолина – санорин применяют 2 раза в день.
Ксилометазолин (Xylometazoline; галазолин) сходен по действию и применению с нафазолином. Препарат применяют в виде капель в нос (назальные капли) и дозированного назального спрея. Препарат действует через несколько минут, уменьшает гиперемию и отёк слизистой оболочки носа. Продолжительность действия – несколько часов. Применяется при ринитах, синуситах.
Оксиметазолин (Oxymetazoline; назол) применяют в виде назального спрея при ринитах с затруднённым дыханием. Действие начинается через 15 мин и продолжается 6–10 ч.
Тетризолин (Tetryzoline) – сосудосуживающее, противовоспалительное средство. В виде глазных капель (препарат Визин) применяют при раздражении, гиперемии глаз, аллергическом конъюнктивите. В виде назальных капель (препарат Тизин) применяют при ринитах.
К α2-адреномиметикам относят также клонидин и гуанфацин, которые применяют в качестве гипотензивных средств.
Клонидин (Clonidine; клофелин, гемитон), так же как и нафазолин, ксилометазолин, относится к производным имидазолина и синтезирован в качестве средства для лечения ринитов. Случайно была обнаружена его выраженная способность снижать артериальное давление, связанная со стимуляцией α2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов в продолговатом мозге.
Клонидин стимулирует α2-адренорецепторы в центре барорецепторного депрессорного рефлекса (ядра солитарного тракта). При этом через вставочные нейроны активируются центры вагуса, и через тормозные вставочные нейроны угнетается сосудодвигательный центр.
Клонидин – эффективное гипотензивное средство. Оказывает также седативное, анальгетическое действие, потенцирует действие этанола, уменьшает абстинентный синдром при зависимости к опиоидам.
Применяют клонидин в качестве гипотензивного средства, в основном при гипертензивных кризах. Использование клонидина ограничивается его побочными эффектами (сонливость, сухость во рту, констипация, импотенция, выраженный синдром отмены).
В офтальмологии клонидин применяют в виде глазных капель (по одной капле 0,25–0,5 % раствора 2–3 раза в день) при открытоугольной форме глаукомы. Клонидин суживает сосуды ресничного тела и уменьшает продукцию (процесс фильтрации) внутриглазной жидкости. После закапывания раствора клонидина в конъюнктивальный мешок снижение внутриглазного давления начинается через 30 мин и достигает максимума через 3 ч; длительность действия – около 8 ч.
Гуанфацин (Guanfacine; эстулик) в качестве гипотензивного средства отличается от клонидина большей продолжительностью действия. В отличие от клонидина стимулирует только α2-адренорецепторы, не влияя на Ι1-рецепторы. Гуанфацин назначают внутрь при артериальной гипертензии.
При возбуждении β1-адреноренорепторов сердца через Gs-белки активируется аденилатциклаза, из АТФ образуется цАМФ, который активирует протеинкиназу А. При активации протеинкиназы А фосфорилируются (активируются) Са2+-каналы клеточной мембраны; увеличивается поступление ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов.
В клетках синоатриального узла вход ионов Са2+ ускоряет четвёртую фазу потенциала действия, импульсы генерируются чаще, частота сокращений сердца увеличивается.
В волокнах рабочего миокарда поступающие в клетку ионы Са2+ стимулируют (через рианодиновые рецепторы) выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума; уровень Са2+ в цитоплазме существенно повышается. Ионы Са2+ связываются с тропонином С (часть тормозного комплекса – тропонин–тропомиозин) и таким образом устраняется тормозное влияние тропонин–тропомиозина на взаимодействие актина и миозина – сокращения сердца усиливаются (рис. 10).