Общая фармакология

Различают парциальные (частичные, фокальные, очаговые) судороги и генерализованные судороги.

Парциальные судороги связаны с возникновением отдельных очагов возбуждения в моторной или сенсорной коре головного мозга.

Парциальные судороги могут проявляться кратковременными (30–60 сек) непроизвольными повторными мышечными сокращениями ограниченной локализации без потери сознания (простые парциальные судороги) или с изменениями сознания (сложные парциальные судороги). Судорожные реакции связаны с очагами возбуждения в моторной коре головного мозга.

Возможны кратковременные парестезии (изменения в сенсорной коре) или зрительные нарушения (связаны с изменениями в зрительной коре).

Парциальные судороги могут переходить в генерализованные судороги с потерей сознания.

При генерализованных судорогах возбуждение охватывает оба полушария головного мозга и проявляется на ЭЭГ высокоамплитудными разрядами. Генерализованные припадки могут проявляться в форме тонико-клонических судорог, абсансов, миоклонических судорог.

Припадок тонико-клонических судорог (большой судорожный припадок, grand mal) характеризуется генерализованными (охватывающими все тело) судорогами, протекающими на фоне потери сознания.

Вначале возникает тоническая фаза (напряжение мышц тела; одновременное сокращение сгибателей и разгибателей, которое сопровождается падением). Тоническую фазу связывают с внезапным выключением тормозных процессов, опосредованных действием ГАМК.

Затем следует клоническая фаза – чередование (осцилляции) тормозных ГАМК-ергических процессов с возбуждающими (глутаматэргическими компонентами). Эта фаза проявляется клоническими судорогами (clonus – биение) – чередованием сокращений и расслабления скелетных мышц конечностей, туловища.

Далее преобладают тормозные процессы, наступает расслабление скелетных мышц; сознание остается выключенным.

Припадок продолжается обычно 2–5 мин, может сопровождаться остановкой дыхания, непроизвольным мочеиспусканием, дефекацией и заканчиваться переходом в глубокий сон.

Абсансы (absense – отсутствие), или малые приступы (petit mal), проявляются кратковременной (5–15 сек) потерей сознания с застывшим взглядом, как правило, без заметных судорог, после чего продолжается обычное поведение. Абсансы связывают с возникновением циркуляции импульсов между корой головного мозга и таламусом при активации Са2+-каналов нейронов таламуса.

Миоклонические судороги (миоклонус – эпилепсия) проявляются внезапными кратковременными симметричными подергиваниями мышц конечностей или туловища, вздрагиваниями, которые могут сопровождаться нарушением сознания.

Наиболее тяжёлым проявлением эпилепсии является эпилептический статус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.

Противоэпилептические средства назначают внутрь систематически в течение длительного времени для предупреждения приступов эпилепсии.

Только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для прекращения судорог.

В связи с длительным применением противоэпилептических средств особое значение приобретают их побочные эффекты.

Действие противоэпилептических средств направлено на предупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препараты, которые подавляют возбудительные или усиливают тормозные процессы.

Для подавления возбудительных процессов применяют лекарственные вещества, которые блокируют Na+-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са2+-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).

Для активации тормозных процессов применяют вещества, которые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС – ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).

Некоторые препараты оказывают более сложное действие. Например, вальпроевая кислота (вальпроат) блокирует Na+-каналы, Са2+-каналы Т-типа и повышает уровень ГАМК.

При лечении эпилепсии применяют также ингибиторы карбоангидразы.

Для предупреждения парциальных судорог используют карбамазепин (средство выбора), фенитоин, вальпроевую кислоту, а также габапентин, ламотриджин, клоназепам.

Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевую кислоту, а также примидон, ламотриджин.

Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроевую кислоту, клоназепам, триметадион.

Для предупреждения миоклонических судорог применяют вальпроат, клоназепам, а также ламотриджин.

Для купирования (прекращения) эпилептического статуса внутривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий, фенобарбитал-натрий, а в более тяжёлых случаях – тиопентал-натрий.

12.1. Средства, блокирующие Na+-каналы

Фенитоин (Phenytoin; дифенин) – эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назначают внутрь для профилактики эпилептических припадков 1 раз в сутки (t1/2 фенитоина – 12–24 ч). При эпилептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.

Механизм действия фенитоина связывают с его способностью блокировать Na+-каналы (фенитоин замедляет восстановление активности Na+-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение импульсов.

Фенитоин снижает высвобождение норадреналина, ацетилхолина, серотонина, возбуждающих аминокислот.

В связи с блокадой Na+-каналов кардиомиоцитов фенитоин оказывает противоаритмическое действие.

Побочные эффекты фенитоина:

– головная боль;

– тошнота;

– нистагм, диплопия;

– атаксия, тремор;

– гиперплазия десен;

– кожная сыпь, зуд;

– гирсутизм.

Возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.

Карбамазепин (Carbamazepine; тегретол, финлепсин) – блокатор Na+-каналов. Препятствует возникновению очага возбуждения в головном мозге и распространению судорожной активности.

Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах.

Не применяют при абсансах и миоклонической эпилепсии.

Кроме того, карбамазепин – одно из самых употребительных обезболивающих средств при невралгии тройничного нерва и глоссо-фарингеальной невралгии. Препарат применяют также при диабетической нейропатии.

Карбамазепин обладает нормотимическими и антиманиакальными свойствами и применяется при аффективных расстройствах, острых маниакальных состояниях (при маниакальной фазе маниакально-депрессивного психоза).

Карбамазепин может ослаблять проявления синдрома алкогольной абстиненции.

При несахарном диабете карбамазепин снижает диурез и жажду.

Побочные эффекты карбамазепина:

• тошнота;
• головная боль;
• сонливость;
• диплопия;
• аритмии;
• атаксия;
• нарушения функции печени;
• анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз; необходимы систематические анализы крови).

В связи с холиноблокирующими свойствами карбамазепин может вызывать нарушение аккомодации, сухость во рту, констипацию.

Вальпроевая кислота (Valproic acid; конвулекс) и вальпроат натрия (Valproate sodium; депакин) блокируют Na+-каналы и отчасти Са2+-каналы Т-типа. Активируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты) и ингибируют ГАМК-трансаминазу (повышается уровень ГАМК).

Эффективны для профилактики тонико-клонических судорог, парциальных судорог и атипичных абсансов.

Побочные эффекты:

– седативное действие;

– атаксия, тремор;

– тошнота;

– боли в области желудка;

– нарушения функции печени;

– тромбоцитопения, нейтропения;

– алопеция.

Ламотриджин (Lamotrigine) блокирует Na+-каналы пресинаптической мембраны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глутаминовой кислоты.

Применяют ламотриджин для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог, а также при атипичных абсансах.

Топирамат (Topiramate) блокирует Nа+-каналы, повышает частоту активации ГАМКА-рецепторов. Применяют при парциальных и генерализованных судорогах.

12.2. Средства, блокирующие Са2+-каналы Т-типа

К этой подгруппе противоэпилептических средств относятся этосуксимид и вальпроевая кислота (см. выше).

Этосуксимид (Ethosuximide; суксилеп) – основное средство для профилактики абсансов, которые связывают с активацией Са2+-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разрядами нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са2+-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса.

Побочные эффекты этосуксимида:

– тошнота, рвота, анорексия;

– сонливость;

– головная боль;

– фотофобия;

– лейкопения, тромбоцитопения;

– крапивница.

12.3. Средства, усиливающие тормозное действие ГАМК

Противоэпилептическое действие оказывают бензодиазепины. Соединения этой группы стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким образом повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов к тормозному действию ГАМК. При действии ГАМК на ГАМКА-рецепторы Сl–-каналов клеточной мембраны нейронов происходит открытие Сl–-каналов; вход ионов Сl– вызывает гиперполяризацию мембраны (тормозный эффект).

Из бензодиазепинов при эпилепсии применяют обычно диазепам и клоназепам.

Диазепам (Diazepam; седуксен, реланиум) – препарат выбора для купирования эпилептического статуса (внутривенное введение).

Клоназепам (Clonazepam) применяют чаще всего при парциальных судорогах, а также при миоклонус-эпилепсии, малых припадках.

Барбитураты, так же как и бензодиазепины, повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов к тормозному действию ГАМК. Однако кроме этого барбитураты оказывают прямое тормозное действие на Сl–-каналы, содержащие ГАМКА-рецепторы. Возможно прямое угнетающее действие на проницаемость клеточных мембран.

Фенобарбитал (Phenobarbital; люминал) – один из первых противоэпилептических препаратов. Седативное и снотворное средство. При постоянном применении в умеренных дозах фенобарбитал предупреждает возникновение больших судорожных припадков, не проявляя снотворного действия. Эффективен и при парциальных (частичных) судорогах. При абсансах фенобарбитал не только неэффективен, но может их даже усиливать.

Побочные эффекты фенобарбитала:

– седативное действие, сонливость;

– нистагм;

– атаксия;

– парадоксальные реакции (необычное возбуждение, бессонница);

– лейкопения, тромбоцитопения;

– кожные высыпания;

– привыкание;

– лекарственная зависимость;

– синдром отмены.

Фенобарбитал – эффективный индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому может ослаблять действие других лекарственных веществ, которые инактивируются этими ферментами.

Бензобарбитал (Benzobarbital; бензонал) – противоэпилептическое, седативное средство. В организме метаболизируется до фенобарбитала.

Примидон (Primidone; гексамидин) по химической структуре незначительно отличается от фенобарбитала (в печени частично превращается в фенобарбитал и фенилэтилмалонамид, обладающий противоэпилептической активностью). В меньшей степени, чем фенобарбитал, оказывает седативное действие. Применяют примидон для предупреждения больших судорожных припадков, парциальных судорог, миоклонических судорог.

Габапентин (Gabapentin) по химическому строению имеет сходство с ГАМК. Однако не стимулирует ГАМК-рецепторы, не влияет на обратный нейрональный захват ГАМК. Есть данные об угнетающем влиянии габапентина на Са2+-каналы. Габапентин эффективен при парциальных судорогах (резервный препарат).

12.4. Ингибиторы карбоангидразы

Ацетазоламид (Acetazolamide; диакарб) оказывает противоэпилептическое действие в связи с тем, что, ингибируя карбоангидразу в центральной нервной системе, уменьшает продукцию спинномозговой жидкости. По той же причине ацетазоламид эффективен при горной болезни. Назначают ацетазоламид внутрь при эпилепсии, при горной болезни (для ускорения адаптации). Ацетазоламид уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и назначается внутрь при глаукоме (более эффективен дорзоламид в виде глазных капель).

Глава 13. Противопаркинсонические средства

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризуются такими симптомами, как:

• тремор (дрожание) головы, рук;
• мышечная ригидность (резко повышенный тонус скелетных мышц);
• брадикинезия (затрудненность, замедленность движений).
• характерны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.

Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга – в neostriatum, в частности в хвостатом ядре.

Аксоны дофаминергических нейронов чёрной субстанции оканчиваются в neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D2-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum (рис. 37). При болезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов чёрной субстанции, и, соответственно, ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ведёт к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона. Таким образом, для терапии болезни Паркинсона и паркинсонизма необходимо либо усиливать дофаминергические влияния, либо снижать влияние холинергических нейронов.

Рис. 37. Механизм развития ригидности при болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона происходит дегенерация дофаминергических нейронов Substantia nigra. Снижается тормозное влияние дофамина на холинергические нейроны neostriatum. Изменяется активность ГАМК-ергических нейронов. Повышается выделение глутамата; развивается ригидность. P. comp. – Pars compacta; P. retie. – Pars reticulata.