Общая фармакология

 

Классификация противопаркинсонических средств:

• средства, стимулирующие дофаминергические синапсы (леводопа, селегилин; амантадин, бромокриптин);
• холиноблокаторы (тригексифенидил, бипериден).

 

13.1 Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы

Леводопа (Levodopa; левовращающий изомер ДОФА) – один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначается внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1 %) путём активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина в этом случае неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер). Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени – тремор.

Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развитие заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических нейронов в чёрной субстанции). Примерно через 4–5 лет эффективность леводопы значительно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергических нейронов депонировать дофамин после приёма леводопы состояние больного быстро улучшается, но через 2–3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность – синдром on-off (включение-выключение). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при болезни Хантингтона.

Для ослабления указанного синдрома применяют препараты леводопы пролонгированного действия или комбинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофаминергическую передачу.

Леводопу не применяют при паркинсонизме, вызванном нейролептиками (леводопа уменьшает симптомы паркинсонизма, но одновременно снижает нейролептическое действие).

Побочные эффекты леводопы:

• тошнота, рвота (возбуждение D2-рецепторов триггер-зоны рвотного центра);
• нарушение аппетита;
• бессонница, ночные кошмары;
• ажитация, тревога;
• депрессия;
• дезориентация, галлюцинации;
• ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии, связанные с действием дофамина, образующегося из леводопы на периферии (дофамин расширяет кровеносные сосуды за счёт стимуляции D2-рецепторов, а также стимулирует β1-адренорецепторы сердца);
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• кожный зуд, сыпь.

Противопоказана леводопа при психозах, закрытоугольной глаукоме.

Для уменьшения побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, – карбидопой (Carbidopa) или бенсеразидом (Benserazide). При этом уменьшается превращение леводопы в дофамин на периферии, и большее количество леводопы поступает в ЦНС. Это позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы и уменьшить побочные эффекты леводопы, связанные с образованием дофамина на периферии.

Комбинированные препараты – леводопа + карбидопа (Levodopa + Carbidopa; наком; синемет), леводопа + бенсеразид (Levodopa + Benserazide; мадопар) действуют быстрее, чем только леводопа, позволяют поддерживать концентрацию леводопы в течение нескольких часов на одном уровне, однако чаще вызывают дискинезию.

Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон (Entacapone), который ингибирует КОМТ, и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.

Селегилин (Selegiline; депренил, когнитив, юмекс) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы. Препарат назначают внутрь.

Амантадин (Amantadine; мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинергические нейроны neostriatum (блокирует NMDA–рецепторы). Препарат назначают внутрь.

Мемантин (Memantine) – производное адамантана; сходен по свойствам с амантадином. Неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Способствует высвобождению дофамина (и, вероятно, норадреналина) и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Помимо антипаркинсонического эффекта мемантин оказывает психостимулирующее действие (улучшает ослабленную память, концентрацию внимания). Ослабляет спастические состояния скелетных мышц при поражениях центральной нервной системы.

Применяют мемантин внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме, особенно при сопутствующей деменции, ослаблении памяти, способности к концентрации внимания, потере интереса к деятельности, а также при спастических состояниях скелетных мышц вследствие инсульта, черепно-мозговых травм.

Бромокриптин (Bromocriptine; парлодел) стимулирует дофаминовые В2-рецепторы. Применяется внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме (в основном в сочетании с леводопой). Кроме того, бромокриптин применяют для прекращения лактации, при бесплодии, связанном с гиперпролактинемией, при акромегалии.

Пирибедил (Piribedil) – дофаминомиметик; периферический вазодилататор (стимулирует D2-рецепторы сосудов). Применяют пирибедил при болезни Паркинсона (особенно при треморе), а также при ишемических офтальмологических заболеваниях и перемежающейся хромоте, связанной с облитерирующим эндартериитом. Препарат назначают внутрь.

Прамипексол (Pramipexole) стимулирует D2-рецепторы в neostriatum. Назначают внутрь при болезни Паркинсона.

 

13.2. Холиноблокаторы

Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсонизме чаще всего применяют тригексифенидил и бипериден.

Тригексифенидил (Trihexyphenidyl; циклодол; паркопан) блокирует М-холинорецепторы neostriatum и препятствует стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.

Побочные эффекты тригексифенидила:

– сухость во рту;

– нарушения аккомодации;

– повышение внутриглазного давления;

– задержка мочеиспускания.

Бипериден (Biperiden; акинетон) блокирует центральные и периферические холинорецепторы. В связи с М-холиноблокирующим действием обладает спазмолитическими свойствами. Назначают бипериден внутрь и вводят внутримышечно или внутривенно при болезни Паркинсона, паркинсонизме (в том числе вызванном нейролептиками).

Из других холиноблокаторов при болезни Паркинсона могут быть эффективны диэтазин и бенактизин.

Диэтазин (Diethazine) – производное фенотиазина. Обладает центральными холиноблокирующими и антигистаминными свойствами. Назначают диэтазин внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме, экстрапирамидных нарушениях, вызванных нейролептиками.

Бенактизин (Benactyzine; амизил) обладает центральными и периферическими холиноблокирующими свойствами. Оказывает противопаркинсоническое и анксиолитическое действие. Проявляет спазмолитические и местноанестезирующие свойства. Применяют при паркинсонизме, тревожных состояниях, спазмах мышц желудочно-кишечного тракта.

 

Глава 14. Миорелаксанты центрального действия

Миорелаксанты центрального действия снижают тонус скелетных мышц, оказывая влияние на активность нейронов спинного и головного мозга.

Тизанидин (Tizanidine; сирдалуд) – производное имидазолина; α2-адреномиметик. Стимулирует пресинаптические α2-адренорецепторы в синапсах спинного мозга. В связи с этим уменьшает высвобождение из интернейронов возбуждающих аминокислот, ослабляет полисинаптическую передачу возбуждения. Нарушаются полисинаптические механизмы поддержания мышечного гипертонуса, снижаются центральные тонические влияния на скелетные мышцы, и уменьшается тонус скелетных мышц. Тизанидин обладает анальгетическими свойствами.

Назначают тизанидин внутрь при хронических спастических состояниях скелетных мышц спинального и церебрального происхождения; болезненных спазмах скелетных мышц, связанных с заболеваниями позвоночника (спондилез, остеохондроз); болезненной спастичности мышц; неврологических заболеваниях; дегенеративных заболеваниях спинного мозга, рассеянном склерозе, нарушениях мозгового кровообращения; инсульте; черепно-мозговых травмах.

Баклофен (Baclofen) блокирует моно- и полисинаптические пути спинного мозга и в связи с этим снижает мышечный тонус, уменьшает спастичность. Оказывает обезболивающее действие, так как стимулирует пресинаптические ГАМКА-рецепторы первичных афферентных терминалей и уменьшает высвобождение субстанции Р и возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат).

Назначают баклофен внутрь при гипертонусе скелетных мышц после инсульта, черепно-мозговых травм, при заболеваниях спинного мозга, для уменьшения мышечной спастичности и болей при рассеянном склерозе.

Толперизон (Tolperisone; мидокалм) блокирует Ν-холинорецепторы полисинаптических рефлекторных путей спинного мозга. Назначают толперизон внутрь, а также вводят внутримышечно или внутривенно при неврологических состояниях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц.

К миорелаксантам центрального миорелаксирующего действия относятся бензодиазепины.

 

Глава 15. Вещества с анальгетической активностью

Анальгетики – вещества, которые избирательно устраняют или ослабляют чувство боли, не влияя на другие виды чувствительности и не угнетая сознание.

Болевые ощущения могут быть устранены с помощью средств для наркоза. Однако средства для наркоза выключают также сознание и другие виды чувствительности, тогда как анальгетики в терапевтических дозах не угнетают какие-либо виды чувствительности, кроме болевой, и не нарушают сознание.

Для устранения боли применяют и местные анестетики. Однако в отличие от анальгетиков местные анестетики устраняют не только болевую чувствительность, но и иные виды чувствительности, блокируя вкусовые, температурные, тактильные и другие рецепторы.

Таким образом, в качестве болеутоляющих средств анальгетики отличаются большей избирательностью действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.

Устранение боли – основное показание для назначения анальгетиков. Вместе с тем для уменьшения боли могут быть использованы некоторые препараты, которые в основном применяют по другим показаниям (карбамазепин, амитриптилин и др.), но которые обладают также и анальгетическими свойствами.

Классификация лекарственных средств с анальгетической активностью:

1) вещества центрального действия:

а) опиоидные (наркотические) анальгетики;

б) неопиоидные средства с анальгетической активностью;

в) препараты смешанного действия;

2) анальгетические средства преимущественно периферического действия (нестероидные противовоспалительные средства; ненаркотические анальгетики).

15.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики

Опий (от греч. opos – сок) – высохший на воздухе млечный сок из надрезов на незрелых коробочках снотворного мака (Papaver somniferum). Препараты опия издавна применялись при сильных болях, тревоге, бессоннице, в качестве противокашлевых средств, при диарее.

В состав опия входит более 20 алкалоидов. Из них морфин, кодеин – производные фенантрена – обладают анальгетическими свойствами. Папаверин – производное изохинолина – не является анальгетиком; этот алкалоид оказывает миотропное спазмолитическое действие, то есть расслабляет гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов.

Фармакологические свойства опия в основном определяются морфином, которого в опии содержится около 10 %.

Морфин выделил из опия в 1805 году аптекарь Friedrich Serturner (Германия). До настоящего времени морфин применяют в качестве одного из лучших обезболивающих лекарственных препаратов для устранения боли при травмах, инфаркте миокарда, у онкологических больных. Морфин эффективно устраняет боль любого генеза и изменяет эмоциональное отношение к боли, устраняет чувство тревоги, страх боли.

Установлено, что в организме человека морфин стимулирует специфические рецепторы, которые назвали опиоидными рецепторами. Выделяют μ- (мю), κ- (каппа) и δ- (дельта) рецепторы (табл. 7). Были обнаружены эндогенные лиганды этих рецепторов – β-эндорфин (стимулирует μ-рецепторы и δ-рецепторы), энкефалины и динорфины (стимулируют в основном κ-рецепторы). 

Таблица 7. Эффекты стимуляции опиоидных рецепторов

Эффекты	μ-рецепторы	κ-рецепторы	δ-рецепторы
Анальгезия:
Супраспинальная	+ + +	–	–
Спинальная	+ +	+	+ +
Седативное действие	+ +	+ +	–
Эйфория	+ + +	–	–
Дисфория	–	+ + +	–
Миоз	+ +	+	–
Угнетение дыхания	+ + +	–	+ +
Снижение моторики ЖКТ	+ +	+	+ +
Лекарственная зависимость	+ + +	+	–

 

Вещества, стимулирующие опиоидные рецепторы, называют опиоидами. При стимуляции опиоидных рецепторов ингибируется аденилатциклаза, и в связи с этим уменьшается вход Са2+ через Са2+-каналы.

Вещества, которые стимулируют опиоидные рецепторы, различаются по характеру стимулирующего действия. Так, различают:

1. полные агонисты опиоидных рецепторов, то есть вещества, которые способны вызывать максимальные для данной системы эффекты;
2. частичные агонисты опиоидных рецепторов, то есть более слабые стимуляторы опиоидных рецепторов;
3. агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов – вещества, которые стимулируют рецепторы одного подтипа и блокируют рецепторы другого подтипа.