Автор работы: Пользователь скрыл имя, 31 Марта 2014 в 21:11, лекция
Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.
По химической структуре и фармакологическим свойствам с морфином сходны кодеин (метилморфин), дигидрокодеин и героин (диацетилморфин).
Кодеин (Codeine) – алкалоид опия; 3-метиловый эфир морфина. В терапевтических дозах по анальгетическому действию примерно в 10 раз менее эффективен по сравнению с морфином (увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жизненно важных центров). В то же время кодеин более пригоден для назначения внутрь (биодоступность кодеина 50 %). В качестве обезболивающего средства кодеин применяют обычно в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, например с парацетамолом.
Значительно чаще кодеин используют как противокашлевое средство. Кодеин угнетает кашлевой центр в дозах, не влияющих на центр дыхания. Возможна лекарственная зависимость к кодеину.
Дигидрокодеин (Dihydrocodeine) назначают внутрь в качестве обезболивающего и противокашлевого средства. Обезболивающий эффект развивается через 2–4 ч; длительность действия – 12 ч. Применяют дигидрокодеин при болевом синдроме, связанном с травмами, переломами, ожогами, злокачественными новообразованиями, при послеоперационных болях.
Героин (Heroin) активнее морфина (3 мг героина по действию равны 10 мг морфина). В организме быстро гидролизуется в активный 6-моноацетилморфин, который так же, как и героин, высоколипофилен, легко проникает в ЦНС и превращается в морфин. В результате при применении героина эйфория развивается быстрее и более выражена, чем при применении морфина. Поэтому героин может вызывать особенно тяжелую лекарственную зависимость. В большинстве стран применение этого препарата запрещено.
Производные фенилпиперидина – тримеперидин, просидол, фентанил, ремифентанил – по химической структуре существенно отличаются от морфина. Однако по фармакологическим свойствам эти препараты сходны с морфином.
Тримеперидин (Trimeperidine; промедол) по сравнению с морфином в 2 раза менее активен и менее эффективен; слабее действует на дыхательный центр и центры блуждающих нервов. Обладает слабыми спазмолитическими свойствами. Стимулирует сокращения миометрия. Длительность действия – 2–4 ч.
Применяют тримеперидин при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, травмах, а также при болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов. Препарат назначают внутрь, под кожу, внутримышечно или внутривенно.
Побочное действие тримеперидина может проявляться тошнотой, головокружением, слабостью. Тримеперидин противопоказан при угнетении дыхания.
Просидол (Prosidol) по химической структуре и свойствам близок к тримеперидину. При применении в виде буккальных (защёчных) таблеток производит быстрый анальгетический эффект. Препарат вводят также под кожу и внутривенно.
Фентанил (Fentanyl) стимулирует в основном μ-рецепторы. Примерно в 100 раз активнее морфина, то есть применяется в дозах, которые в 100 раз меньше, чем дозы морфина. Вместе с тем фентанил эффективнее морфина, то есть устраняет боли при недостаточной эффективности морфина. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно. Длительность действия фентанила – 20–30 мин. Фентанил сильнее, чем морфин, угнетает центр дыхания. В связи с холиномиметическими свойствами фентанил вызывает брадикардию, снижает артериальное давление.
Применяют фентанил для премедикации перед хирургическими операциями, для обезболивания в послеоперационном периоде. Раствор фентанила вводят внутривенно в течение 5– 10 мин (при быстром введении возможен спазм дыхательных мышц).
В сочетании с нейролептиком дроперидолом (комбинированный препарат – Таламонал) фентанил применяют для нейролептаналгезии (метод обезболивания с сохранённым сознанием при хирургических операциях). Дроперидол:
Нейролептанальгезию используют при небольших хирургических вмешательствах, болезненных диагностических процедурах.
Фентанил или таламонал могут быть применены для устранения боли при инфаркте миокарда, травмах и др. В связи с выраженным угнетающим влиянием фентанила на дыхательный центр возможна необходимость искусственной вентиляции лёгких.
Для устранения хронических болей используют трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) – пластырь с фентанилом. Пластырь наклеивают на здоровый участок кожи на 72 ч; терапевтические концентрации в крови достигаются через 8–12 ч.
Ремифентанил (Remifentanil) сходен по свойствам с фентанилом. Вводят ремифентанил путём внутривенной инфузии. Действие начинается через минуту и после окончания инфузии сохраняется 5–10 мин. В связи с быстрым и коротким действием ремифентанил особенно пригоден для устранения боли во время хирургической операции.
Применяют ремифентанил в качестве анальгетика при вводном наркозе, в послеоперационном периоде. Побочные эффекты ремифентанила:
– угнетение дыхания;
– артериальная гипотензия;
– ригидность скелетных мышц;
– тошнота, рвота.
Бупренорфин (Buprenorphine) – производное тебаина. Частичный агонист μ-рецепторов, то есть стимулирует эти рецепторы в меньшей степени, чем морфин. Примерно в 30 раз активнее морфина (применяется в дозах, которые в 30 раз меньше доз морфина), но уступает ему по анальгетической эффективности, меньше угнетает дыхание, менее опасен в отношении лекарственной зависимости. Длительность действия – 6–8 ч. Назначают бупренорфин в таблетках сублингвально; возможно внутривенное и внутримышечное введение. При хроническом болевом синдроме применяют трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) с бупренорфином, действие которой продолжается 72 ч.
В качестве частичного агониста опиоидных рецепторов бупренорфин действует как антагонист морфина и других полных агонистов; может вызывать синдром отмены (абстиненцию) у морфинистов.
Буторфанол, налбуфин стимулируют κ-рецепторы, но блокируют μ-рецепторы. Поэтому их называют агонистами-антагонистами опиоидных рецепторов. В связи с блокадой μ-рецепторов эти препараты по сравнению с морфином менее опасны в отношении лекарственной зависимости, меньше угнетают дыхание.
Буторфанол стимулирует сигма-рецепторы (особый подтип рецепторов, которые в настоящее время не считают опиоидными), и поэтому при его применении могут быть дисфория, галлюцинации, тахикардия, повышение артериального давления.
Буторфанол (Butorfanol; морадол) вводят внутривенно и внутримышечно. Длительность действия – 3–4 ч.
Налбуфин (Nalbuphine) вводят внутримышечно или внутривенно при болевом синдроме. Дисфория и стимуляции сердечно-сосудистой системы мало выражены. При необходимости введение повторяют каждые 3–6 ч.
Метадон (Methadone) – производное фенилгептиламина. Помимо стимуляции опиоидных рецепторов оказывает блокирующее влияние на NMDA-рецепторы (рецепторы возбуждающих аминокислот).
Назначают метадон внутрь. Действует слабее, но длительнее морфина (t1/2 – 35 ч). Толерантность и физическая зависимость к метадону развиваются медленнее; после отмены метадона абстиненция выражена в меньшей степени, но длительнее по сравнению с морфином.
Метадон может быть применён для длительной анальгезии при опухолевых заболеваниях.
Метадон предлагают в порядке заместительной терапии при лечении лекарственной зависимости к опиоидам (для ослабления проявлений абстиненции).
Антагонисты опиоидных анальгетиков – налоксон и налтрексон – блокируют в основном μ- и в меньшей степени κ- и δ-рецепторы. Устраняют угнетение дыхания, эйфоризирующее действие и другие эффекты опиоидных анальгетиков. У лиц с лекарственной зависимостью к опиоидам эти препараты могут вызывать симптомы абстиненции.
Налоксон (Naloxon) вводят внутривенно при отравлении опиоидными анальгетиками. Действие начинается через 2 мин и продолжается 30–45 мин. При необходимости препарат вводят повторно. При внутримышечном или подкожном введении препарат действует около 2,5 ч. У больных с лекарственной зависимостью к опиоидам налоксон может вызывать явления абстиненции: тошноту, рвоту, потоотделение, тахикардию, повышение артериального давления, тремор. Это свойство налоксона используют для диагностики опиоидной зависимости.
Налтрексон (Naltrexone) действует 24–48 ч, назначается внутрь 1 раз в сутки при лечении наркоманов для предупреждения эйфоризирующего действия морфина, героина и других опиоидов. Применяют также в комплексной терапии алкоголизма.
Динитрогена оксид (Dinitrogen oxide; закись азота, Nitrogenii oxydum) – газообразное средство для ингаляционного наркоза. Обладает выраженными анальгетическими свойствами. Применяют ингаляционно для уменьшения боли при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, для обезболивания родов.
Кетамин (Ketamine; кеталар, калипсол) оказывает выраженное анальгетическое действие, достаточное для проведения кратковременных хирургических операций. Механизм действия кетамина связывают с блокадой NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартатные рецепторы; рецепторы возбуждающих аминокислот – глутаминовой и аспарагиновой).
После внутривенного введения кетамина действие начинается через 30–60 сек; развиваются выраженная анальгезия, амнезия и частичная утрата сознания, но не наркоз. Тонус скелетных мышц не снижается (может несколько повышаться), дыхание, глоточный и кашлевой рефлексы сохранены. Такое состояние обозначают термином «диссоциативная анестезия». Продолжительность действия – 5–10 мин.
При внутримышечном введении кетамина эффект развивается через 2–4 мин; длительность действия 30–40 мин. Применяют кетамин в основном для кратковременного обезболивания при обработке ожогов, перевязках, в зубоврачебной практике, при болезненных диагностических манипуляциях. По окончании действия препарата возможны психомоторное возбуждение, галлюцинации.
Парацетамол (Paracetamol; ацетаминофен, панадол) – активный метаболит анальгетика фенацетина (фенацетин в настоящее время не применяют из-за нефротоксического действия). Парацетамол обладает анальгетическими и жаропонижающими свойствами в связи с ингибированием циклооксигеназы-3, которая действует в ЦНС (ЦОГ-3). В отличие от ненаркотических анальгетиков из числа НПВС препарат не оказывает существенного противовоспалительного действия. Не влияет на сердечно-сосудистую систему, дыхание, желудочно-кишечный тракт, агрегацию тромбоцитов.
Назначают парацетамол внутрь при головной боли, зубной боли, невралгии, артралгии, миалгии, болях при травмах, ожогах, в послеоперационном периоде, а также для снижения повышенной температуры. Действие проявляется через 15–20 мин. При систематическом применении парацетамол назначают 4 раза в сутки (t1/2 – 2 ч).
Парацетамол в терапевтических дозах обычно хорошо переносится больными. Токсичный метаболит парацетамола Ν-ацетил-пара-бензохинонимин быстро подвергается инактивации (конъюгация с глутатионом).
Однако при передозировке парацетамола Ν-ацетил-пара-бензохинонимин инактивируется не полностью и может вызывать тяжелое поражение печени (некроз); возможны нарушения функции почек, гипогликемия. Для уменьшения токсического действия этого соединения внутривенно или внутрь вводят ацетилцистеин (Acetylcysteine; составная часть глутатиона); внутрь назначают метионин (Methionine).
Кроме того, при отравлении парацетамолом проводят промывание желудка, внутрь назначают активированный уголь; в тяжёлых случаях применяют гемодиализ.
Клонидин (Clonidine; клофелин) – α2-адреномиметик; уменьшает боль, по-видимому, за счёт усиления нисходящих тормозных влияний (осуществляются через посредство норадреналина и серотонина) на проведение болевых импульсов в афферентных путях спинного мозга. Выраженную анальгезию клонидин вызывает при введении под оболочки мозга. Применение клонидина в качестве анальгетика ограничивается в связи с его гипотензивным и седативным действием.
Имипрамин (Imipramine; имизин, мелипрамин) и амитриптилин (Amitriptyline) – трициклические антидепрессанты. Нарушают обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина. Увеличивая таким образом содержание серотонина и норадреналина в синапсах спинного мозга, имипрамин и амитриптилин усиливают нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в афферентных путях.
Трициклические антидепрессанты в качестве анальгетиков эффективны при хроническом болевом синдроме, диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии.
Карбамазепин (Carbamazepine; тегретол, финлепсин) – блокатор Na+-каналов; противоэпилептическое средство.
Оказывает выраженное анальгетическое действие при нейропатических болях, связанных с изменениями в центральной нервной системе. Препарат выбора при невралгии тройничного нерва, которая обычно сопровождается приступами сильных болей. Применяется также при глоссо-фарингеальной невралгии, диабетической нейропатии.
В связи с возможным угнетающим влиянием карбамазепина на лейкопоэз при применении препарата необходимы систематические анализы крови.
Фенитоин (Phenytoin; дифенин) сходен по свойствам и применению с карбамазепином.
Габапентин (Gabapentin) – противоэпилептическое средство, обладающее анльгетическими свойствами. По химическому строению имеет сходство с ГАМК. Однако не стимулирует ГАМК-рецепторы, не влияет на обратный нейрональный захват ГАМК. Есть данные об угнетающем влиянии габапентина на Са2+-каналы. Применяют габапентин в качестве обезболивающего средства при диабетической нейропатии, невралгии тройничного нерва.
Нефопам (Nefopam) – анальгетик центрального действия. Действует на рецепторы дофамина, норадреналина, серотонина. Не обладает противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Не раздражает желудочно-кишечный тракт. Применяют при остром и хроническом болевом синдроме в связи с заболеваниями зубов, суставов, костей, после травм, в послеоперационном периоде.
Флупиртин (Flupirtine; катадолон) – анальгетик центрального действия. Активатор нейрональных K+-каналов. В связи с активацией K+-каналов способствует гиперполяризации и снижает эффект возбуждения NMDA-рецепторов и, соответственно, концентрацию ионов Са2+ в цитоплазме нейронов. Замедляет нарастание нейрональных ответов на повторные болевые стимулы и таким образом задерживает формирование ноцицептивной сенситивности. Препятствует усилению боли и переходу её в хроническую форму. Помимо анальгетического эффекта препарат оказывает нейропротекторное и центральное миорелаксирующее действие. Назначают флупиртин внутрь при остром и хроническом болевом синдроме, связанном с мышечными спазмами, злокачественными опухолями, травмами.