Общая фармакология

Вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют холиноблокаторами.

Гемихолиний препятствует обратному нейрональному захвату холина и таким образом уменьшает синтез ацетилхолина.

Средства, стимулирующие холинергические синапсы

Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в медицинской практике применяют вещества, которые стимулируют холинорецепторы – холиномиметики, а также антихолинэстеразные средства (блокируют ацетилхолинэстеразу).

7.1. Холиномиметики

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим веществам. Холинорецепторы клеток органов и тканей в нейроэффекторных парасимпатических синапсах проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухоморов). Эти холинорецепторы обозначают как М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к стимулирующему действию никотина (Nicotine – алкалоид табака), поэтому их называют Ν-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают два типа N-xoлинорецепторов: NN-холиноцепторы (Ν-холинорецепторы нервных клеток; neural – нервный) и ΝΜ-холинорецепторы (Ν-холинорецепторы волокон скелетных мышц; muscular – мышечный).

К ΝΝ-холинорецепторам относят ганглионарные Ν-холинорецепторы, Ν-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, а также Ν-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют адреналин и норадреналин. Такие же рецепторы находятся в каротидных клубочках (расположены в местах деления общих сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

К ΝΜ-холинорецепторам относят Ν-холинорецепторы скелетных мышц.

Локализация различных холинорецепторов показана на рис. 19.

Рис. 19. Локализация холинорецепторов. Адр – адреналин; НА – норадреналин; М – М-холинорецепторы; ΝN – Ν-холинорецепторы нейронального типа; ΝΜ – Ν-холинорецепторы скелетных мышц.

 

Как М-холинорецепторы, так и Ν-холинорецепторы имеются также в ЦНС.

В соответствии с делением холинорецепторов на М- и Ν-холинорецепторы холиномиметики делятся на:

– М-холиномиметики;

– Ν-холиномиметики;

– М-, Ν-холиномиметики (стимулируют М- и Ν-холинорецепторы).

М-холиномиметики

Различают подтипы М-холинорецепторов – М1-, М2- и М3-холинорецепторы.

М-холинорецепторы локализованы в ЦНС, в энтерохромаффинных клетках желудка; М2-холинорецепторы – в сердце; М3-холинорецепторы – в гладких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов (табл. 3).

Органы и ткани	М1	М2	М3
ЦНС	+	–	–
Круговая мышца радужки	–	–	+
Ресничная (цилиарная) мышца	–	–	+
Кардиомиоциты	–	+
Эндотелий кровеносных сосудов1	–	–	+
Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ	–	–	+
Слюнные, бронхиальные, потовые железы	–	–	+
Энтерохромаффиноподобные клетки желудка	+	–	–
1При стимуляции М3-холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор – NO; сосуды расширяются.

 

При возбуждении М1- и М3-холинорецепторов через Gq-белки активируется фосфолипаза С, образуется инозитол-1,4,5-трифосфат (IР3), который способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са2+, развиваются возбудительные эффекты.

При стимуляции М2-холинорецепторов кардиомиоцитов через Gi-белки угнетается аденилатциклаза, снижается уровень цАМФ и, соответственно, активность протеинкиназы А и уровень внутриклеточного Са2+. Кроме того, при возбуждении М2-холинорецепторов через G-белки активируются K+-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведёт к развитию тормозных эффектов.

М2-холинорецепторы имеются также на окончаниях постганглионарных парасимпатических (холинергических) волокон; при возбуждении пресинаптических М2-холинорецепторов снижается высвобождение медиатора ацетилхолина.

М2-холинорецепторы имеются и на окончаниях норадренергических волокон; при возбуждении пресинаптических М2-холинорецепторов норадренергических нервных окончаний снижается высвобождение медиатора норадреналина.

Мускарин (Muscarine) – алкалоид мухоморов, четвертичное аммониевое соединение (полярное соединение).

Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает, и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.

Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.

В связи со стимуляцией М1-холинорецепторов энтерохромаффинных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты (рис. 67).

В связи со стимуляцией М2-холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость.

В связи со стимуляцией М3-холинорецепторов мускарин:

1. суживает зрачки глаз (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);
2. вызывает спазм аккомодации (сокращение цилиарной, или ресничной, мышцы ведёт к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения); .
3. повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь, за исключением сфинктеров);
4. увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;
5. снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получают парасимпатической иннервации, но содержат неиннервируемые М3-холинорецепторы; стимуляция М3-холинорецепторов эндотелия сосудов ведёт к высвобождению NO, который вызывает расслабление гладких мышц сосудов).

В медицинской практике мускарин не применяют. Фармакологическое действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.

В разных видах мухоморов содержание мускарина различно. В связи с действием других алкалоидов мухоморов (мусцимол и др.) возможно возбуждение центральной нервной системы – беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.

При лечении отравлений мухоморами проводят промывание желудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускарина вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения явлений возбуждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин (Pilocarpine) – алкалоид кустарника Pilocarpus Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной практике (схема глаза показана на рис. 20). Пилокарпин суживает зрачки глаз и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Рис. 20. Схема глаза.

 

Сужение зрачков глаз (миоз) наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужки (иннервируется парасимпатическими волокнами). Пилокарпин стимулирует М3-холинорецепторы круговой мышцы радужки; круговая мышца сокращается – зрачок суживается. После закапывания раствора пилокарпина (глазные капли) в конъюнктивальный мешок сужение зрачка начинается через 10 мин, максимальный эффект достигается через 30 мин. Величина зрачка восстанавливается до исходной через 6 ч.

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин стимулирует М3-холинорецепторы ресничной (цилиарной) мышцы и вызывает её сокращение. Ресничная мышца образует кольцо, внутри которого находится хрусталик. Циннова связка (ресничный поясок) соединяет капсулу хрусталика по всему его периметру с ресничной мышцей.

При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик стремится принять идеальную форму шара. Кривизна хрусталика увеличивается, повышается его преломляющая способность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит ближние предметы и плохо – дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации (рис. 21). При этом возникает макропсия (видение предметов в увеличенном размере).

Рис. 21. Влияние пилокарпина на аккомодацию.

 

В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель (по 1 капле 4–6 раз в сутки), глазной мази, глазных плёнок применяют при глаукоме – заболевании, которое проявляется повышением давления внутриглазной жидкости и может вести к нарушениям зрения.

Различают закрытоугольную (узкоугольную) и открытоугольную (широкоугольную) формы глаукомы.

Внутриглазная жидкость образуется в ресничном теле за счёт:

1) её секреции эпителиальными клетками ресничного тела;

2) фильтрации плазмы крови через капилляры ресничного тела.

Далее внутриглазная жидкость поступает в заднюю камеру глаза (между хрусталиком и задней поверхностью радужки) и через зрачок – в переднюю камеру глаза (между роговицей и передней поверхностью радужки).

Отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза происходит через угол передней камеры, в котором расположена гребешковая (гребенчатая) связка. Через промежутки (крипты) между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в шлеммов канал (венозный синус склеры). Трабекуло-каналикулярный отток составляет примерно 80 % оттока внутриглазной жидкости; около 20 % составляет увеосклеральный отток (отток внутриглазной жидкости через мягкую сосудистую оболочку внутренней поверхности склеры).

При закрытоугольной (узкоугольной) форме глаукомы угол передней камеры глаза (между роговицей и радужкой) узкий. При расширении зрачка (расслабление круговой мышцы радужки и сокращение радиальной мышцы радужки) радужка заполняет угол передней камеры и препятствует оттоку внутриглазной жидкости – внутриглазное давление повышается.

Пилокарпин вызывает сужение зрачков и таким образом облегчает доступ внутриглазной жидкости в угол передней камеры глаза, улучшает трабекуло-каналикулярный отток внутриглазной жидкости; при этом повышенное внутриглазное давление снижается. Снижение внутриглазного давления при действии пилокарпина начинается через 10–30 мин и продолжается 4–6 ч.

При открытоугольной (широкоугольной) форме глаукомы угол передней камеры глаза широк и расширение зрачка не ограничивает отток внутриглазной жидкости. Но отток внутриглазной жидкости снижается за счёт уменьшения промежутков между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства).

При открытоугольной глаукоме пилокарпин может улучшать отток внутриглазной жидкости за счёт того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гребешковой связки. Происходит расширение трабекулярной зоны; при этом промежутки между трабекулами (фонтановы пространства) увеличиваются, улучшается отток внутриглазной жидкости.

Иногда пилокарпин в малых дозах (5 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (сухость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.

Ацеклидин (Aceclidine) – синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью. Ацеклидин вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Бетанехол (Bethanechol) – синтетический М-холиномиметик, который применяют внутрь и под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

N-холиномиметики

Ν-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие Ν-холинорецепторы (никотиночувствительные холинорецепторы).

Ν-холинорецепторы непосредственно связаны с Na+-каналами. При возбуждении Ν-холинорецепторов Na+-каналы открываются, вход Na+ ведёт к деполяризации и возбудительным эффектам.

ΝN-холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, ΝN-холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности в клетках Реншоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спинного мозга.

ΝΜ-холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синапсах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

Никотин (Nicotine) – алкалоид из листьев табака; бесцветная жидкость, которая на воздухе приобретает коричневый цвет. Но химической структуре никотин – третичный амин.

Никотин хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая часть никотина (80–90 %) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэлиминации (t1/2) – 1–1,5 ч. В период грудного вскармливания никотин выделяется молочными железами.

Никотин стимулирует в основном ΝN-холинорецепторы и в меньшей степени ΝΜ-холинорецепторы.

В действии никотина на синапсы, имеющие на постсинаптической мембране Ν-холинорецепторы, по мере увеличения дозы выделяют три фазы: