Автор работы: Пользователь скрыл имя, 31 Марта 2014 в 21:11, лекция
Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.
При курении проявляется первая фаза действия никотина.
Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.
В связи с тем что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некоторые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.
Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие (большинство сосудов получают только симпатическую иннервацию).
Никотин суживает сосуды, потому что:
В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.
При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбудительные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя NN-холинорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинаптические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормозных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.
Ν-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические Ν-холинорецепторы, никотин стимулирует высвобождение медиаторов ЦНС – дофамина, норадреналина, ацетилхолина, серотонина, β-эндорфина, а также секрецию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон). Продукцию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов никотин снижает.
У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, приятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа высшей нервной деятельности). Повышает обучаемость. Улучшает решение простых задач, но ухудшает решение сложных задач. Повышает концентрацию внимания, бдительность, снижает стрессовые реакции, проявления депрессии, понижает аппетит и массу тела.
Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение аппетита – с выделением серотонина и норадреналина.
Курение. В сигарете содержится 6–11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1–3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией (t1/2 – 1–1,5 ч). Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).
Еще больший вред при курении наносят другие вещества (около 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают токсическими (раздражающими, карциногенными) свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак лёгких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует развитию гастрита, язвенной болезни.
Никотин повышает в плазме крови уровни атерогенных липопротеинов – ЛПОНП и ЛПНП – и снижает уровень антиатерогенных ЛПВП. В связи с этим при курении быстрее развивается атеросклероз, повышается риск стенокардии, инфаркта миокарда.
Никотин вызывает сужение кровеносных сосудов, что способствует развитию артериальной гипертензии.
При курении повышается риск возникновения тромбозов, остеопороза (особенно у женщин старше 40 лет).
Курение во время беременности может приводить к спонтанным абортам, преждевременным родам, снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии.
К никотину развивается психическая зависимость. При прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудшение настроения, нервозность, беспокойство, напряженность, раздражительность, страх, агрессивность, расстройство сна, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражены симптомы отмены через 24–48 ч после прекращения курения и затем уменьшаются примерно в течение двух недель.
Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.
Для того чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют:
Указанные препараты никотина пробуют использовать также в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, неспецифическом язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.
Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, головокружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжёлых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероприятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.
Цитизин (Cytisine; алкалоид ракитника – Cytisus laburnum) и лобелин (Lobeline; алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но отличаются меньшей активностью и токсичностью.
Цитизин в составе таблеток Табекс и лобелин в составе таблеток Лобесил применяют для облегчения отвыкания от курения.
Цититон (0,15 % раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания при асфиксии новорожденных, при травмах. Стимулирующее действие продолжается несколько минут.
К М-, Ν-холиномиметикам прежде всего следует отнести ацетилхолин – медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. По химической структуре ацетилхолин – четвертичный амин (полярное соединение).
Ацетилхолин одновременно возбуждает М- и Ν-холинорецепторы. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляется мускариноподобное действие ацетилхолина. Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему:
Большинство кровеносных сосудов не получают парасимпатической иннервации, но содержат в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М3-холинорецепторы. При возбуждении ацетилхолином М3-холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных клеток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор – NO, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин сужает сосуды). Кроме того, ацетилхолин может уменьшать сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М2-холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счёт этого уменьшает выделение норадреналина).
В связи с брадикардией и расширением артериальных сосудов ацетилхолин в эксперименте при внутривенном введении выраженно снижает артериальное давление. Но если блокировать М-холинорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повышение артериального давления (рис. 22).
Рис. 22. Влияние холинергических средств на артериальное давление. М – мускарин; Ацх – ацетилхолин.
На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется никотиноподобное действие ацетилхолина – возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников – высвобождение норадреналина и адреналина, которые суживают кровеносные сосуды.
Ацетилхолин повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез.
Ацетилхолина хлорид (Acetylcholine chloride) – лекарственный препарат ацетилхолина. В клинике препарат используют редко в значительной степени из-за кратковременности его действия. После внутримышечного введения препарат действует несколько минут, так как быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэстеразой. Иногда ацетилхолин вводят под кожу или внутримышечно (внутривенно вводить нельзя из-за возможной резкой гипотензии и остановки сердца) при спазмах артерий сетчатки, эндартериите, перемежающейся хромоте, атонии кишечника или мочевого пузыря.
В офтальмологической практике при операции удаления хрусталика раствор ацетилхолина наносят на поверхность радужки для обеспечения кратковременного миоза после высвобождения хрусталика.
Ацетилхолин – излюбленный препарат для экспериментальной практики; кратковременность его действия позволяет вводить препарат в течение исследования многократно.
Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был получен карбахол (Carbachol; карбахолин), который не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжительно. Растворы карбахола иногда используют в виде глазных капель при закрытоугольной глаукоме. Снижение внутриглазного давления при действии карбахола начинается через 20–30 мин и продолжается 4–8 ч.
Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи с их способностью ингибировать холинэстеразы. Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу (фермент, гидролизующий ацетилхолин в холинергических синапсах) и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстераза; ложная холинэстераза; псевдохолинэстераза).
Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества препятствуют гидролизу ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют действие ацетилхолина. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэстеразные вещества либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно.
Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря), увеличение секреции бронхиальных, пищеварительных, потовых желез.
Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервномышечные синапсы, в связи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц.
Те антихолинэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.
К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний, галантамин, ривастигмин, донепезил. Указанные вещества (за исключением эдрофония) обратимо связываются с анионным и эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение нескольких часов. Эдрофоний взаимодействует только с анионным центром фермента и действует примерно 10 мин.
Физостигмин (Physostigmine) – алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, – был первым антихолинэстеразным веществом, примененным в медицинской практике. Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, суживающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости. Длительность действия физостигмина – 3–6 ч.
Неостигмина метилсульфат (Neostigmine methylsulphate; прозерин) – синтетический антихолинэстеразный препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостигмина, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервно-мышечная передача.
Назначают неостигмин внутрь и парентерально (под кожу, в мышцы, в вену). Неостигмин – полярное соединение и плохо всасывается в ЖКТ. Поэтому доза неостигмина для назначения внутрь значительно выше, чем для парентерального введения (внутрь – 0,015 г, под кожу – 0,0005 г). Длительность действия неостигмина около 4 ч.
Фармакологические эффекты неостигмина: