Предмет и задачи клинической фармакологии

Категория АД мм.рт.ст

Высокое нормальное

130-139/85-89 

АГ 1-й степени

140-159/90-99 

АГ 2-й степени

160-179/100-109 

АГ 3-й степени

>180/110

Нет 

Незначительный риск 

Низкий риск 

Умеренный риск 

Высокий риск

1-2 ФР 

Низкий риск 

Умеренный риск 

Умеренный риск 

Очень высокий риск

больше или равно 3 ФР или ПОМ 

Высокий риск 

Высокий риск 

Высокий риск 

Очень высокий риск

АКС или СД 

Очень высокий риск 

Очень высокий риск 

Очень высокий риск 

Очень высокий риск

Этиология и патогенез

Этиология гипертонической болезни в настоящее время ясна далеко не полностью, выявлены генетические аномалии. Основные факторы, определяющие уровень АД, — сердечный выброс и ОПСС. Увеличение сердечного выброса и/или ОПСС ведут к увеличению АД и наоборот.  В развитии АГ имеют значение как внутренние гуморальные и нейрогенные (ренин-ангиотензиновая система, симпатическая нервная система, баро- и хеморецепторы), так и внешние факторы (чрезмерное потребление поваренной соли, алкоголя, курение, ожирение). Превалирование вазопрессорных факторов — ренин, ангиотензин II, вазопрессин, эндотелин. Вазодепрессорные факторы — натрийуретические пептиды, калликреин-кининовая система, адреномедуллин, оксид азота, простагландины.

Активация РААС играет ведущую роль в формировании АГ и ее последствий. Усиление секреции ренина в ЮГА почек происходит, не только в результате падения давления в сосудах почек, но и под действием усиленного влияния  симпатической нервной системы, характерного для больных с формирующейся АГ. Под действием ренина, циркулирующего в крови, образуется ангиотензин I (АI), который, подвергаясь воздействию АПФ (преимущественно в легких, плазме и почках), превращается в ангиотензин II (АII) — главный компонент РАС. Избыточная выработка АТ II приводит к  системному повышению тонуса артерий мышечного типа, увеличению ОПСС и постнагрузки, повышению тонуса вен и увеличение венозного возврата крови к сердцу, возрастанию преднагрузки, стимуляции альдостерона и задержке Nа+ и воды в организме, в результате чего возрастает ОЦК, и содержание Nа+ в гладкoмышечных клетках, что делает их более чувствительными к  прессорным (суживающим сосуды) агентам.

Запущенные, таким образом, механизмы, поддерживающие вазоконстрикцию, являются стимулирующими факторами для активации РААС и замыкают порочный круг в патогенезе гипертонической болезни.

В основе фармакологического влияния на системное АД заложен патогенетический принцип. Действие лекарственных средств направленно на различные факторы, определяющие уровень  АД и лежащие в основе его регуляции:  средства, уменьшающие влияние симпатоадреналовой системы, средства, снижающие активность РААС, средства, вазодилататоры (уменьшающие сосудистый тонус), средства, приводящие к уменьшению ОЦК.

Клинические проявления

Клинические проявления неспецифичны и зависят от поражения органов-мишеней.

 церебральная симптоматика.  Головная боль, чаще  в затылочной  области. Головокружение, нарушение  зрения. Интеллектуально-мнестические  нарушения.

кардиальная симптоматика. Сердцебиение, боли в области сердца, одышка

поражение почек: жажда, полиурия, олигурия, никтурия, микрогематурия.

поражение периферических артерий: холодные конечности, перемежающаяся хромота.

Критерием эффективной терапии артериальной гипертензии является достижение основных целей

Цели антигипертензивной терапии

Непосредственная цель  – снизить АД до желаемого уровня и поддерживать его на этом уровне на протяжении 24 часов, не допуская чрезмерного снижения АД на максимуме действия антигипертензивного препарата и по возможности не ухудшая качества жизни больного.

Промежуточная цель  -  предотвращение развития структурно-функциональных изменений в органах-мишенях (в сердце, почках, головном мозге, сетчатке глаза) и их обратное развитие.

 Конечная цель  - предотвратить  развитие нарушений мозгового  кровообращения, инфаркта, почечной  недостаточности и смерти от  сердечно-сосудистых заболеваний.

Группы препаратов для лечения артериальной гипертензией

·                        ИАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл,  моэксиприл, фозиноприл)

·                        антагонисты рецепторов ангиотензина II (кандесартан, эросартан, ирбесартан, телмисартан,лосартан, валсартан)

·                         b – адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол, небивалол)

·                      a1b  – адреноблокаторы (карведилол)

·                        антагонисты кальция (амлодипин, нифедипин, дилтиазем)

·                        диуретики (гидрохлортиазид, индапамид)

·                        центральные b2  адреномиметики (клонидин, метилдопа)

·                        агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидил)

·                        вазодилататоры (гидралазин, натрия нитропруссид, нитроглицерин)

·                        a –адреноблоблокаторы (доксазозин, празозин)

·                        ганглиоблокаторы (азаметония бромид)

Ингибиторы АПФ – класс гипотензивных препаратов, снижающих активность РААС

представляют собой высокоэффективные средства, широко используемые для лечения сердечно – сосудистых заболеваний. Ингибиторы АПФ применяются, как антигипертензивные, антиангинальные средства, входят в программы лечения пациентов с ХСН, обязательны для лечения артериальной гипертензии с сопутствующим сахарным диабетом, вторичной нефропатией.

В терапии артериальной гипертензии достигают все 3 цели:  нормализацию и поддержание целевого уровня АД, защиту органов мишений при артериальной гипертензии (сосуды почек, сетчатки глаза, головного мозга и сердце), профилактику сердечно – сосудистых катастроф.

Механизм действия ингибиторов АПФ заключается в блокаде превращения ангиотензина I в ангиотензин II, в результате происходят: уменьшение тонуса сосудов, ОПСС, венозного возврата, а следовательно пост и преднагрузки; уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний  симпатических волокон, участвующих в патогенезе гипертонической болезни; уменьшение гипертрофии кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, органопротективное действие (защита «органов мишений») снижение образование альдостерона в надпочечниках, выведение натрия и воды из  организма, подавление секреции вазопрессина, уменьшение ОЦК.

Кроме того, функцией АПФ является не только образование ангиотензина-II, но и разрушение брадикинина, сосудорасширяющего вещества, поэтому при угнетении АПФ брадикинин накапливается, что способствует понижению тонуса сосудов. Все перечисленные механизмы приводят к снижению АД и защитному действию на «органы мишени»

Основные эффекты

Снижают систолического и диастолического АД

Увеличивают почечный кровоток

Способствуют преодолению толерантности к нитратам

Оказывают органопротективный эффект

Эналаприл

При приеме внутрь эналаприл всасывается примерно на 60%, прием пищи не влияет на процесс всасывания. Белками плазмы связывается примерно на 50%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - эналаприлата. Т 1/2 эналаприлата равен 11ч. Эналаприлат выводится с мочой в неизмененном виде. Большая продолжительность действия препарата по сравнению с каптоприлом и относительно невысокая стоимость (особенно препаратов- генериков) сделали эналаприл наиболее популярным среди ИАПФ. Начальная доза эналаприла составляет 0,025 , поддерживающая  0,01 – 0,02  в сутки, максимальная 0,04  в сутки в 2 приема.

Лизиноприл

Положительным свойством лизиноприла является длительность его действия, которая позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. У препарата доказана равномерность действия в течение суток. В связи с замедленным достижением пика концентрации у большинства больных лизиноприл вызавает меньше побочных эффектов. Назначают в дозе 0,01 в сутки, постепенно увеличивая ее при необходимости. Максимальная доза 0,04 в сутки.

Фозиноприл

Особенностью препарата является его постепенное нарастание  антигипертензивного эффекта и двойной путь выведения препарата. Начальная доза  составляет0.01 , при необходимости ее можно постепенно увеличить до 0,2 – 0,04  в сутки.

Моэксиприл

Препарат имеет выраженное сродство к АПФ плазмы, оказывает длительное антигипертензивное действие. Низкая биодоступность определяет постепенное нарастание эффекта. Назначают в дозе 0,075 - 0,015 (редко – до 0,03  дальнейшее увеличение дозы бессмысленно)

Периндоприл

Положительными свойствами периндоприла является пролонгированность антигипертензивного действия, что значительно уменьшает вероятность побочных эффектов, отсутствует гипотония первой дозы. Не вызывает постуральной гипотензии, не влияет на ЧСС, редко вызывает кашель. Применяют периндоприл в дозе 0,02 – 0,08.

Показания к применению

артериальная гипертензия

ХСН

профилактика приступов стенокардии

Побочные эффекты

сухой кашель (связан с повышением уровня брадикинина)

гиперкалиемия,

коллапс при приеме первой дозы

головокружения

аллергические реакции

эмбриотоксичность

Каптоприл

При приеме внутрь 75% каптоприла быстро всасывается в кровь. Всасывание препарата из

ЖКТ в кровь в присутствии пищи уменьшается до 30-55. Т 1/2 менее 3 часов. Более 95%

препарата выводится из организма с мочой. Основное показание - купирование

гипертонического криза.  Для купирования гипертонического криза принимают по 0,0125 –0,025 под язык или внутрь.

Критерии и мониторинг безопасности терапии диуретиками

отсутствие гиперкалиемии

обследование функциональную способность почек и уровень калия в крови

отсутствие «эффекта первой дозы»

титрование доз с минимальных (эналаприл 0,0025).

отсутствие беременности и лактации.

Блокаторы  АТ I  рецепторов  - класс гипотензивных препаратов, снижающих активность РААС

Механизм действия

Являясь блокаторами, проявляют конкурентный антагонизм c ангиотензинном II к ангиотензиновым рецепторам I типа, что приводит к расширению сосудов, снижению ОПСС, АД, уменьшает венозный возврат к сердцу, уменьшает пост и преднагрузку на сердце. Уменьшает секрецию альдостерона, увеличивает экскрецию натрия и воды, снижает ОЦК, АД. В отличие от ингибиторов АПФ не влияет на образование брадикинина.

Лозартан

Лозартан быстро всасывается при приеме внутрь из ЖКТ в кровь; биодоступность составляет 33%. Метаболизируется в печени. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1,2 ч. Т 1/2 лозартана равен 1,5-2 ч, а его метаболита - 6-9 ч. Экскретируется с мочой. Препарат оказывает дозозависимое действие, которое усиливается с течением времени. Не вызывает развития синдрома отмены. Доза  0,025 – 0,1

Ирбесартан

Назначают в дозе 0,075   2 раза в день

Вальсартан

Назначают в дозе 0, 08 1 раз в сутки, через 2-4 недели дозу можно увеличить до 0,16

Эпросартан

Начальная доза 0,1   2 раза в сутки. Дозу можно постепенно увеличивать до 0,8  в 2 приема

Основные эффекты

антигипертензивный

огранопротективный

Показания к применению

артериальная гипертензия

ХСН

нефропатия (протеинурия)

Побочные эффекты

головокружение

астения или усталость

гипотензия (преимущественно – ортостатическая)

Критерии и мониторинг безопасности терапии

отсутствие гиперкалиемии

обследование функциональную способность почек и уровень калия в крови

титрование доз с минимальных (эналаприл 0,0025).

отсутствие беременности и лактации.

b–адреноблокаторы

Механизм антигипертензивного действия

Блокада b   - адренорецепторов сердца ведет к замедлению частоты и ослаблению силы сердечных сокращений, что уменьшает ударный и минутный объем, а следовательно АД.

Блокада b  - адренорецепторов сердца приводит к уменьшению выработки ренина, что ведет к препятствию вазоконстрикции и повышению АД

Эффективность и безопасность ББ значительно повышается при увеличении кардиоселективности. Кардиоселективностью называется способность препарата воздействовать преимущественно на b1-рецепторы. Кардиоселективность снижает риск таких побочных эффектов как бронхоспазм, гиперлипидемия, гипергликемия, влияние на эрективльную функцию. Высокая кардиоселективность обеспечивает хорошую переносимость препарата. Наивысшей селективностью из существующих ББ обладает небиволол. Соотношение блокады b-1-рецепторов к блокаде b -2-рецепторов у небиволола равно 293, у бисопролола – 26, у метопролола – 25, у атенолола –15