Предмет и задачи клинической фармакологии

Если ED99<TD1, то в терапевтических дозах препарат токсических эффектов не вызывает,

Если ED1 < или = TD1, то даже в минимальной дозе применение данного препарата сопряжено с развитием токсических осложнений,

Если ED1 > TD1, то препарат токсичен

В этой связи необходимо рассмотреть еще одну важную характеристику ЛС – широту терапевтического действия, под которой понимают диапазон от минимальной терапевтической до минимальной токсической дозы. Естественно, чем больше этот диапазон, тем более безопасно данное лекарство.

o   Примеры ЛС с  узким терапевтическим диапазоном

·         Антиаритмики

·         Антикоагулянты

·         Аминогликозиды

·         Гормоны и их аналоги

·         Иммуномодуляторы, иммуносупрессоры

·         Противосудорожные препараты

·         Регуляторы аппетита

·         Средства для наркоза

·         Нейролептики

·         Стимуляторы дыхания

·         Сурфактанты

·         Цитостатики

o   Примеры ЛС с  широким терапевтическим диапазоном

·         Антациды

·         Большинство антибиотиков

·         Гепатопротекторы

·         Гидрофильные сердечные гликозиды

·         Дерматологические средства

·         Диуретики

·         Местные анестетики

·         Большинство НПВС

·         Обволакивающие препараты

·         Регуляторы моторики кишечника

·         Слабительные

·         Препараты для лечения диареи

В современной медицине программы фармакотерапии чаще всего представлены комбинациями различных препаратов, от 2-х, 3-х одномоментно до нескольких десятков.

В этой связи отдельный подраздел фармакодинамики посвящен взаимодействию ЛС. Выделяют фармакологическое взаимодействие и фармацевтическое взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в  процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые токсические свойства.

Фармакологическое взаимодействие происходит на фармакокинетическом или фармакодинамическом уровне. Фармакокинетическое взаимодействие может осуществляться на любом из этапов – абсорбции, трансформации и экскреции.

Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном, касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно ЛВ может усиливать или ослаблять действие другого. Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта однонаправлено – это препараты синергисты (син – вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют 2 варианта синергизма:

1.                 Суммация, или аддитивный (addition - прибавление) эффект, когда А + В=АВ, простое сложение эффектов каждого из компонентов. Пример: анальгин + аспирин = обезболивание

2.                 Потенцирование, или усиление эффектов, когда А + В >АВ. Пример: Бензилпенициллин+ амикацин > чем простое сложение

Иногда выделяют третий вид взаимодействия ЛС – сенситизация, когда один препарат, введенный в минимальной дозе существенно усиливает конечный эффект комбинации (применение малых доз инсулина существенно увеличивает проникновение калия хлорида внутрь клетки).

Кроме синергизма существует и явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом, то есть одно ЛС препятствует действию другого.

Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке  или остром отравлении ЛС. Примером физического антагонизма является способность адсорбирующих средств затруднять всасывание ЛВ из ЖКТ  (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд, холестирамин).

Иллюстрацией химического взаимодействия может быть образование комплексонов (солей тяжелых металлов с пенициламином) или соляной кислоты желудка с бикарбонатом натрия.

Физиологический антагонизм связан с борьбой за связывание с рецепторами, о чем уже говорилось выше.

По аналогии с синергизмом антагонизм может быть прямой (борьба за рецепторы одни и те же) и косвенный (разная локализация действия). Прямой антагонизм может быть, в свою очередь, конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме  ЛВ вступает в конкурентные отношения с естественными медиаторами за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества - агониста или медиатора.

Неконкурентный антагонизм – это та ситуация, когда ЛВ не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним связи.

При повторном введении ЛС могут развиваться своеобразные последствия, на которых следует остановиться.

Так,  вследствие индукции микросомальных ферментов печение клиренс ЛВ повышается (скорость очищения организма от данного ЛС) и одна и та де разовая доза ЛС не вызывает прежнего по силе эффекта. Такое явление называется привыканием, или толерантностью. Для достижения прежнего эффекта дозу придется повышать, например, при назначении снотворных или транквилизаторов.

Тахифилаксия – возникающее очень быстро привыкание, иногда уже после первого применения препарата. Например, тахифилаксия развивается у некоторых больных при использовании эфедрина в виде капель для закапывания нос. Эфедрин – непрямой адреномиметик, который способствует высвобождению норадреналина из синаптических пузырьков, что и вызывает сужение сосудов и облегчение носового дыхания. Но уже при повторном закапывании запасы медиатора истощаются, и возникает вазапарализация, ринорея усиливается.

При повторном введении в силу сродства (аффинитета) к сывороточным белкам лекарство может накапливаться в плазме, как мы уже обсуждали, и явление это называется кумуляцией.

Фармакотерапия – раздел фармакологии, изучающий терапию больного лекарственными препаратами.

Различают следующие виды фармакотерапии:

1.      Этиотропная  – направленная, на устранение причины заболевания. Например, лечение антибиотиком бензилпенициллином пневмонии, лечение направлено на подавление жизнедеятельности микроорганизма – стрептококка пневмонийного, т.е. причину болезни.

2.      Патогенетическая  фармакотерапия – вид терапии, направленный на устранение или  подавление механизмов развития  болезни. Большинство применяемых в настоящее время ЛС составляют именно патогенетическую фармакотерапию, например, антигипертензивные, противоаритмические, антисекреторные и пр.

3.      Симптоматическая  терапия направлена на устранение  или ограничение отдельных проявлений  болезни, симптомов. Например, жаропонижающие  купируют лихорадку, противокашлевые  подавляют кашель, обезболивающие  снимают боль и др.

 

4.      Заместительная  терапия применяется для восполнения  естественных биогенных веществ, например, инсулинотерапия при сахарном  диабете 1 типа, витамин Д при рахите, кровезаменители при геморрагическом шоке и пр.

5.      Профилактическая  фармакотерапия проводится с  целью предупреждения заболеваний. Например,  применение ремантадина  для профилактики гриппа, противотуберкулезных  средств после контакта с больным  с открытой формой туберкулеза.

От фармакотерапии нужно отличать химиотерапию. Под химиотерапевтическим средством понимают ЛС, оказывающее свое действие на возбудителя заболевания после резорбции в организме человека. Речь идет не о 2 участниках ЛС и Ч, а о трех – ЛС, Ч и микроорганизм.

Очень коротко о таком виде лечения как гомеопатия.

Термин гомеопатия происходит от 2-х греческих слов “homois” – подобный и “patos”- страдание, болезнь. Основатель учения о гомеопатии немецкий ученый Самуэль Ганеман, который в 1810 г. в своей знаменитой книги изложил основные принципы гомеопатии.

Назовем 2 из них:

1.     Лечение подобного  подобным. Ганеман заметил, что для  излечения одной хронической  патологии иногда природа использует  присоединение другой. Стремясь  подражать природе, он и предложил  желтуху лечить желтым, краснуху  красным. Это очень убогое понимание  гомеопатии. На самом деле гомеопаты, лечат через обострение, считается, что рецидив выясняемой ими  истинной причины вызывает напряжение  собственных защитных сил организма, которые и исцеляют.

2.     Второй основной  подход – это лечение  супермалыми  дозами, разведение ЛС исчисляются  несколькими порядками – 10 в  пятой, в десятой, восемнадцатой  и более степени (миллионные и  более доли грамма). Ганеман выдвинул  умозрительную теорию «малые  дозы отличаются особой духовной  силой, большей активностью и  способностью проникать в пораженные  органы и ткани». Однако через  десятилетия француз Жак Беквенист  доказал, что молекулы воды обладают  «памятью» на присутствие данного  вещества, вызывая определенный  физиологический эффект. Так что  в будущем возможно будет доказано являются ли молекулы воды источниками информации, и тогда мы найдем разумное толкование немалым успехам гомеопатического лечения.

Выделяют:

1. Нежелательные реакции, связанные с

·         Передозировкой лекарств

·         Отравлениями

2. Токсические реакции, связанные  с фармакологическими свойствами  ЛС

·         Прямые

·         Связанные с измененной чувствительностью организма больного:

u  Аллергические

u  идиосинкразия

Передозировка возникает обычно при использовании высоких доз препаратов. Особенно часто передозировка возникает при использовании ЛС, имеющих малую широту терапевтического действия. Например, проявлений токсичности трудно избежать при использовании антибиотиков аминогликозидов (стрептомицина, канамицина). Названные препараты вызывают вестибулярные нарушения и глухоту при лечении в дозах, которые ненамного превышают терапевтические. Для некоторых лекарств просто невозможно избежать токсических осложнений (противоопухолевые, цитотоксические препараты), которые повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг при одновременном эффективном воздействии на рост опухолевых клеток. Кроме того, передозировка может быть связана не только с использованием высоких доз, но и с явлениями кумуляции (сердечные гликозиды).

Отравления могут быть случайными и преднамеренными. Преднамеренные отравления обычно происходят с суицидальной целью (с целью самоубийства). По Омской области первое место в общей структуре отравлений занимают отравления прижигающими жидкостями, на втором месте стоят лекарственные отравления.

Несмотря на различные этиологические факторы, меры помощи при остром лекарственном отравлении схожи.

1.      Борьба  с невсосавшимся ядом.  Промывание  желудка даже через 10-12 ч после  отравления. Если больной в сознании, промывание желудка осуществляется  с помощью большого количества  воды и последующего вызывания  рвоты. Рвоту вызывают механическим  путем. В бессознательном состоянии  промывание желудка осуществляется  через зонд. Необходим направить  усилия на адсорбцию находящегося  в желудке яда, для чего используют  активированный уголь (по 1 столовой  ложке внутрь, либо 20-30 таб одновременно, до и после промывания желудка) . Желудок промывают несколько раз через 3-4 ч до полного очищения от вещества.

Рвота противопоказана в следующих случаях:

u  При коматозных состояниях

u  При отравлении коррозивными жидкостями

u  При отравлении керосином, бензином (возможность гидрокарбонатной пневмонии с некрозом ткани легкого и т.д.).

Из кишечника яд лучше всего удалять с помощью солевых слабительных. Поэтому по окончании промывания можно ввести в желудок 100-150 мл 30% раствора сульфата натрия или сульфата магния. Солевые слабительные являются самыми мощными, быстро действующими на протяжении всего кишечника. Действие их подчиняется законам осмоса, поэтому они в течение короткого периода времени прекращают действие яда.

Хорошо дать вяжущие (растворы танина, чай, черемухи), а также обволакивающие (молоко, белок яиц, растительное масло) средства.

При накожном попадании яда необходимо тщательно промыть кожные покровы, лучше всего проточной водой. При попадании токсических веществ через легкие следует прекратить их ингаляцию, удалив пострадавшего из отравленной атмосферы.

При подкожном введении токсического вещества всасывание его можно замедлить инъекциями раствора адреналина вокруг места введения, а также охлаждением этой области (лед на кожу в области инъекции).

2.      Удаление  всосавшегося яда из организма.

Для этого применяют, в первую очередь, форсированный диурез. Суть этого метода заключается в сочетании усиленной водной нагрузки с введением активных, мощных мочегонных средств. Наводнение организма осуществляется путем обильного питья больному или введением в/в различных растворов (кровозамещающие растворы, глюкоза и т.п.). Из мочегонных наиболее часто используют фуросемид  (лазикс) или манит. Методом форсированного диуреза мы как бы «промываем» ткани больного, освобождая их от токсического вещества. Этим способом удается лишь вывести только свободные вещества, несвязанные с белками и липидами крови. Следует учитывать электролитный баланс, который при использовании данного метода может быть нарушен вследствие выведения из организма значительного количества ионов.