Предмет и задачи клинической фармакологии

При острой сердечно-сосудистой недостаточности, выраженном нарушении функции почек и опасности развития отека мозга или легких форсированный диурез противопоказан.

Помимо форсированного диуреза используют гемодиализ и перитонеальный диализ, когда кровь (гемодиализ, или искусственная почка) проходит через полунепроницаемую мембрану, освобождаясь от токсических веществ, то есть осуществляется «промывание» брюшной полости раствором электролитов.

Методы экстракорпоральной  детоксикации. Удачным методом детоксикации, получившим широкое распространение, является метод гемосорбции (лимфосорбции). В данном случае токсические вешества, находящиеся в крови, адсорбируются на специальных сорбентах (гранулированный уголь  с покрытием белками крови, аллоселезенка). Этот метод позволяет успешно проводить детоксикацию организма при отравлениях нейролептиками, транквилизаторами ФОС и др. Методом гемосорбции выводятся вещества, плохо удаляющиеся гемодиализом и перитонеальным диализом.

Иногда используют замещение крови, когда сочетают кровопускание с переливанием донорской крови.

3.      Третий  принцип борьбы с отравлением  заключается в обезвреживании  всосавшегося яда путем введения  антагонистов и антидотов. Антагонисты  широко используют при острых  отравлениях. Например, атропин –  при отравлении антихолинэстеразными  средствами, ФОС, налорфин – при  отравлении морфином и т.д. Обычно  фармакологические антагонисты  конкурентно взаимодействуют с  теми же рецепторами, что и  вещества, вызвавшие отравление. В  этом плане перспективным выглядит  создание специфических антител (моноклональных) в отношении веществ, которые особенно часто являются  причиной острых отравлений (моноклональные  антитела против сердечных гликозидов).

Для специфического лечения больных с острыми отравлениями химическими веществами эффективна антидотная терапия. Антидотами называют средства, применяемые для специфического связывания яда нейтрализующие, инактивирующие яды путем физического, или химического взаимодействия. Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксические комплексы например, унитиол при отравлении мышьяком, Д-пенициламин, десфераль при отравлении препаратами железа и т.д.

4.      Четвертый  принцип состоит в проведении  симптоматической терапии. Особенно  большое значение приобретает  проведение симптоматической терапии  при отравлении веществами, для  которых нет специфических антидотов.

Симптоматической терапией поддерживают жизненно важные функции организма  кровообращение  и дыхание. Используют сердечные гликозиды. Вазотоники, средства, улучшающие микроциркуляцию, оксигенотерапии., стимуляторы дыхания. Судороги устраняют парентеральным введением сибазона. При отеке мозга проводят дегидратационную терапию (фуросемид, манит), применяют анальгетики, проводят коррекцию кислотно-основного состояния крови. При остановке дыхания больного переводят на ИВЛ с комплексом реанимационных мероприятий.

Прямые токсические реакции называются так потому, что ЛВ прямо, непосредственно токсически действуют на какую-либо функциональную систему. Например, антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, канамицин, гентамицин) проявляют нейротоксичность, оказывая нежелательное влияние на орган слуха (ототоксичность) и вестибулярный аппаратЛС могут оказывать прямые гепатотоксичные реакции. Например, фторотан, средство для наркоза, при повторном введении  в короткие сроки может оказывать  выраженный токсический эффект вплоть до острой жировой дистрофии печени.

Прямые токсические эффекты могут проявляться и  нефротоксичностью. При назначении тех же аминогликозидных антибиотиков требуется постоянный контроль за выделительной функцией почек.

Следующий пример прямой токсичности – ульцерогенный, или язвообразующий эффект, который развивается при применении ГКС, НПВС, резерпинсодержащих антигипертензивных средств.

Примером прямой токсичной реакции является и нежелательное влияние ЛС на эмбрион (до 12 нед) – эмбриотоксичность, в более поздний период беременности – фетотоксичность.

Вообще, способность ЛС оказывать повреждающее действие на дифференцировку тканей и клеток, что может приводить к рождению детей с разными аномалиями, называется тератогенностью. В 60-ее гг в Европе в результате применения противопростудного средства талидамида около 40 тыс детей родились с явлениями фокомелии – с тюленеподобными конечностями или  с отсутствием конечностей.

Лекарственные средства в период их создания обязательно исследуются на такие отрицательные свойства как мутагенность – способность повреждать зародышевую клетку,  особенно ее генетический аппарат, и канцерогенность, способность ЛС стимулировать злокачественный рост клеток

Нежелательные реакции при использовании ЛС могут проявляться развитием лекарственной зависимости, или наркомании. Существуют несколько признаков наркомании:

u    Наличие психической  зависимости, или непреодолимого  желания к повторному велению  ЛВ, в частности, наркотического,

u    Физическая зависимость  – наличие  у больного физического  недомогания без повторного введения  ЛС. При резком прекращении введения  ЛВ, вызвавшего наркоманию, может  развиться абстиненция, или явления  лишения. Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможно двигательное  беспокойство, приступы агрессии. Нарушаются  многие физиологические функции. В тяжелых случаях абстиненция  может быть причиной смертельного  исхода.

u    Развитие толерантности (с риском передозировки и смерти  от паралича жизненноважных центров).

Другим видом прямого нежелательного проявления действия самого ЛС являются нарушения, связанные со сдвигами в иммунобиологической системе больного при приеме высокоактивных ЛС. Например, при использовании антибиотика широкого спектра действия может развиться кандидоз дисбактериоз

ГКС и иммуносупрессоры могут быть причиной наслоения вторичной инфекции, чаще оппортунистической природы (ЦМВ, пневмоцистоза).

Далее остановимся на токсических реакциях ЛС, связанных с измененной чувствительностью организма больного. Среди них выделяют:

§     Аллергические реакции

§     Идиосинкразию

Аллергические реакции встречаются очень часто, возникают они независимо от дозы введенного ЛС, их проявления и тяжесть определяются кратностью контакта организма с антигеном. Аллергические реакции бывают 2 видов: ГНТ (связанная с образованием IgE  и IgG4 )  замедленного типа (накопление сенсибилизированных Т-лимфоцитов и макрофагов)- ГЗТ.

Клиническая картина очень многообразна: от сыпи, крапивницы, ангионевротического отека, сывороточной болезни, бронхиальной астмы, лихорадки, гепатита и т.д. Но главное – угроза развития анафилактического шока.

Если для развития аллергической реакции требуется повторный контакт с аллергеном, то развитие идиосинкразии – непереносимость ЛВ при первичном контакте с ЛС, всегда связано с каким-либо генетическим дефектом, как правило,  выражающимся отсутствием или крайней низкой активностью фермента. Например, использование противомалярийного препарата примахина у лиц с генетической энзимопатией (недостаточность г-6-ФДГ) вызывает образование хинона, который обладает гемолитическим действием. При наличии данной ферментопатии опасно назначение ЛС, являющихся окислителями, так как это может приводить к гемолизу эритроцитов, к лекарственной гемолитической анемии (аспирин, левомицетин, хинидин, примахин, фурадонин)

3. Глава 3. Неблагоприятные  побочные реакции

О том, что лекарственные средства могут оказывать повреждающее воздействие на органы и системы организма человека известно давно, начиная с глубокой древности. Однако только во второй половине 20 века, после начала промышленного производства лекарств, безопасность лекарств стала осознаваться как важная медицинская, социальная и экономическая проблема. Лекарственные препараты явились причиной многих неблагоприятных побочных реакций (НПР), в том числе тяжелых и даже с летальными исходами.

Одна из первых лекарсвенных трагедий была связана с использованием в 1937 году в США эликсира сульфаниламида, содержащего в качестве растворителя токсическое вещество диэтиленгликоль. В результате применения этого препарата погибло 107 человек, причем большинство из них были дети. Трагедия примерно такого же масштаба произошла во Франции в 1954 году, когда отравление прпаратом сталиноном (для лечения ожогов) привело к гибели 100 человек. «Талидомидовая трагедия» - наиболее известный пример серьезного непредвиденного неблагоприятного действия нового лекарственного препарата, от которого пострадали более 10 тысяч человек (деформация конечностей у новорожденных).

В настоящее время проблема безопасности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано, прежде всего, с внедрением в широкую медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов с высокой биологической активностью, сенсибилизацией населения к биологическим и химическим веществам, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками и применением некачественных лекарственных препаратов.

Анализ проведенных в последние годы фармакоэпидемиологических исследований убедительно свидетельствует о том, что безопасность лекарств становится не только проблемой национальной безопасности отдельных стран, но и перерастает в серьезную глобальную проблему. Количество смертей, связанных с применением лекарств, исчисляется сотнями тысяч. Миллионы людей получают тяжелые, подчас необратимые осложнения при лекарственной терапии.

Об огромном масштабе проблемы лекарственных осложнений свидетельствуют опубликованные в научной литературе статистические данные. Установлено, что в среднем неблагоприятные побочные реакции (НПР) возникают у 10-20% госпитализированных больных. Больные, поступающие в стационары в связи с возникшими побочными реакциями, составляют 2,5-28% от общего числа госпитализированных пациентов. Смертность в результате НПР вышла на 4 место после смертности от сердечно - сосудистых, онкологических заболеваний и травм. 15-20% бюджета больниц расходуется на больных с осложнениями лекарственной терапии.

Эти данные свидетельствуют о важности проблемы побочных реакций на лекарственные средства, решение которой становится одной из актуальнейших задач служб здравоохранения во всем мире.

Неблагоприятная побочная реакция (НПР) - любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики.

Классификация неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств (Rawlins M.D., Thompson J.W., 1991):

·                    Тип А (зависимые от дозы)

·                    Тип В (независимые от дозы)

·                    Тип С (эффекты при длительном применении)

·                    Тип D (отсроченные эффекты)

Реакции типа А - это в основном реакции, обусловленные фармакологическими свойствами препарата, поэтому они предсказуемы, возникают часто, зависят то дозы препарата, для них характерна невысокая летальность. На долю реакций этого типа приходится около 75% от всех неблагоприятных побочных реакций на препараты.

1)Избыточный терапевтический  эффект

В отношении многих лекарственных средств доза должна подбираться индивидуально в зависимости от многих факторов, например, таких как состояния функций почек, печени, которые влияют на фармакокинетику препаратов, наличия тех или иных заболеваний у больного, от которого зависит проявления токсичности, генетически детерминированных особенностей препарата. Н-р, гипогликемия может быть следствием лечения инсулином или антидиабетическими препаратами в дозах не намного превышающих те, которые обеспечивают адекватный контроль уровня сахара в крови.

2) Побочные фармакологические  эффекты

Многие лекарства не обладают достаточной избирательностью действия, и влияя на различные рецепторы, они помимо желаемого терапевтического, вызывают многие другие, так называемые побочные фармакологические эффекты. Эти эффекты зависят от фармакологических свойств препарата. Н-р, бета-адреноблокаторы, оказывая действие на рецепторы сердца (с чем связан их гипотензивный эффект), одновременно воздействуют на рецепторы бронхов, что приводит к бронхоспазму. При увеличении дозы этих препаратов, будет усиливаться нормальный терапевтический эффект (снижение АД), а также побочные фармакологические эффекты.

3)Токсические побочные  эффекты

Токсический эффект не всегда связан со сверхдозировкой, но и зависит от внутренних факторов, таких как индивидуальная чувствительность, обусловленная метаболизмом, состоянием других видов обмена, н-р, калия при дигиталисной интоксикации, нарушением выведения препарата.