Предмет, задачи и основные понятия патофизиологии

1. Экзогенные, которые  поступают в организм из внешней  среды (например, полициклические  углеводороды, ароматические амины).

2. Эндогенные, образующиеся  в самом организме в процессе  жизнедеятельности (гормоны, продукты  обмена триптофана и тирозина, свободные радикалы и перекиси).

 

По месту действия канцерогены  разделяют на 2 группы:

1. Канцерогены универсального  действия. Как правило, они вызывают опухоли в месте введения.

2. Органотропные  канцерогены,  способные вызвать образование  опухоли в определенных органах  независимо от путей поступления   в организм, что связано с путями  их депонирования, метаболизма  или выделения.

 

* Из большой группы физических факторов внешней среды канцерогенным действием обладают немногие - ультрафиолетовые лучи, ионизирующая  радиация. Ультрафиолетовые лучи (солнечные, излучение кварцевых ламп ) при длительном действии на кожу обладают  выраженными канцерогенным эффектом о чем говорит, например, большая ( в 3-5 раз) заболеваемость раком кожи у жителей Южных районов по сравнению с северянами.

R – лучи могут вызвать  рак почки, саркому костей  и лейкозы  при  частом  воздействии.

* Среди канцерогенных биологических факторов в  настоящее время выделяют группы вирусов (онковирусы),  которые могут вызывать злокачественную трансформацию клеток.

 

3?  Фазы и стадии  в развитии опухолей.

 

I фаза – парадоксальная.  В этой фазе канцерогены вызывают снижение синтеза ДНК  и  снижение  пролиферативной  активности. Она длится недолго  (неск. часов)  и  характеризуются  повреждением митохондрий, угнетением гликолиза, дегенерацией клеток.

 Затем  наступает

II фаза – гиперплазии,  усиленной пролиферации, которая достигает максимума на 2-4 сутки. При этом появляются аномальные фигуры деления с увеличением числа хромосом (полиплоидия), уменьшается продолжительность клеточного цикла.

 Обе эти фазы достаточно  хорошо корригируются механизмами,  контролирующими  нормальную пролиферацию и дифференцировку клеток, поэтому они не обязательно сменяются фазой злокачественного роста. Однако, при продолжающемся действии канцерогена может наступить

 

III третья фаза – фаза злокачественного перерождения  клетки.

Третью фазу принято делить на 3 стадии:

1. Стадия  трансформации нормальной клетки  в опухолевую.

 

2. Стадия  промоции, в которой происходит размножение опухолевых клеток и образование первичного узла, состоящего из генетически однородных клеток (моноклоновая стадия).

 

3. Стадия  прогрессии,  в процессе которой наблюдается дальнейшей рост опухоли с появлением и постоянным нарастанием различных признаков злокачественности ( поликлоновая стадия).

 

4? Основные  концепции  патогенеза  неопластической   трансформации клетки.

В начальной стадии опухолевой трансформации и патогенеза опухолевого роста многие вопросы еще не ясны.  

Доказано, что канцерогенез осуществляется на молекулярно-генетическом уровне, затрагивая аппарат, ведающий размножением, ростом и дифференцировкой клеток. Механизмы нарушения этого аппарата разнообразны и могут быть сведены к следующим концепциям:

а) мутационного канцерогенеза;

б) эпигеномного канцерогенеза;

в) вирусного и вирусо - генетического канцерогенеза;

г) молекулярно  – генетического канцерогенеза.

 

* Основные  положения  мутационной  гипотезы  канцерогенеза.

Согласно этой  гипотезе  химические, физические, и биологические  канцерогены  вызывают дестабилизацию и изменение  кариотипа,  генные мутации  и  хромосомные  аберрации. Подтверждают эту гипотезу обнаруженные изменения в хромосомном аппарате трансформированных клеток. Так, при трисомии по 21 паре хромосом (болезнь Дауна) опухоли возникают в 100 раз чаще, чем обычно.  При хроническом миелолейкозе у человека обнаружены деление в 22 и 9 паре хромосом с последующей реципрокной транслокацией оторванных участков:

Обнаружены изменения  хромосомного аппарата и при ряде опухолей (раке щитовидной железы, различных  формах лейкозов, раке яичников).

Однако хромосомные  и геномные мутации выявлены далеко не у всех раковотрансформированных клеток. Опыты Д. Гердона и   В. Минц  по пересадке ядер опухолевых клеток в яйцеклетку лягушки или бластоцисту мышей показали, что при этом обычно рождаются нормальные особи (без опухоли). Эти наблюдения  убеждают, что, по-видимому, имеются и иные механизмы трансформации.

 

* Основные положения эпигеномной гипотезы канцерогенеза.

Согласно эпигеномной концепции  в основе превращения нормальной клетки в злокачественную лежит  нарушение реализации генетической информации на уровне регуляции активности структурных генов, транскрипции и трансляции. Такие нарушени возникают под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов и приводят к изменению количества и структуры белков- регуляторов пролиферации и дифференцировки клеток. Причем сам генетический материал (структурные гены) не повреждаются. Образовавшиеся  белки- регуляторы изменяют активность структурных генов, в результате чего становятся активными те группы генов, которые должны были быть заблокированы белками – репрессорами, наоборот, репрессируются активные гены. Такая клетка теряет присущую ей специфику, становится  нечувствительной к регуляторным влияниям организма, начинает беспрерывно делиться и приобретает иные злокачественные свойства.

* Основные  положения вирусо- генетической  концепции канцерогенеза.

В основе вирусо – генетической  концепции лежат представления  о нарушении генома соматической клетки вследствие образования комплекса, состоящего из нуклеиновых кислот вируса и клетки. ДНК- трансформирующие вирусы при контакте с клеткой внедряется в ее ядро, превнося в него соответствующие онкогены, с чего и начинается процесс опухолевой трансформации клетки.   

РНК – содержащие вирусы, попадая  в соматическую клетку, с помощью  обратной транскриптазы (РНК – зависимой ДНК – полимеразы) вначале образуют свою ДНК – копию, которая поступает в ядро и при участии своих LTR (больших терминальных повторов), интегрируется с ДНК – клетки. Поскольку в РНК-вирусах содержатся трансформирующие гены клетка приобретает способность превращаться в злокачественную.

* Основные положения  молекулярно – генетической концепции  канцерогенеза.

Наиболее общее положение молекулярно-генетической концепции канцерогенеза сводится к следующему. Канцерогенные факторы (химические, физические, биологические), действуя на клетку различными путями,  активируют (дерепрессируют) протоонкогены  и переводят их в активную форму, что способствует трансформации нормальной клетки.

 

5?   Изменения функции  организма при развитии опухоли.

Между развивающейся  опухолью и организмом устанавливается  тесная взаимосвязь. Организм пытается ликвидировать опухолевые клетки, однако и опухоль изменяет обмен веществ  и функцию различных органов  и систем.

Последнее обстоятельство приводит к развитию в организме опухоленосителя паранеопластического синдрома.

К нему относят процессы и заболевания, возникшие не в  результате прямого действия опухоли  на ткани органы, а в результате изменения обменных, гормональных, иммунных и др. реакций организма. Эти проявления исчезают после удаления злокачественной опухоли, но при ее рецидивах могут вновь появляться.

В настоящее время  описано более 60 паранеопластических  заболеваний, которые разделяют  на 5 групп:

1. Эндокринные паранеоплазии,  связанные с эктопическим  синтезом различных гормонов: экстрапанкреатическая гипогликемия ,эктопический АДГ – синдром, эктопический АКТГ – синдром.

2. Нейромышечные паранеоплазии:  мозжечковая дегенерация, различные  энцефалопатии, боковой атрофический  склероз.

3. Кожные паранеоплазии: акронкератоз, коллагенозы и др.

4. Гематологические паранеоплазии:  анемия, лейкемоидная реакция, тромбозы.

5. Иммунологические паранеоплазии:  приобретенные иммунодефициты, приводящие  к развитию инфекционных процессов.

6? Основные  принципы лечения злокачественных опухолей.

 В настоящее время  в лечении злокачественных опухолей  существуют 3 метода:

- хирургический 

- химио- и гормонотерапия

- лучевая терапии.

Причем чаще используют их комбинацию.

Хирургический метод  предусматривает удаление опухоли  в пределах здоровых тканей (абластика) с использованием мер по уменьшению рассеивания и по обезвреживанию опухолевых клеток в ране (антибластика).

Химиотерапия основана на высокой чувствительности быстро делящихся клеток к повреждающим факторам. Поэтому, принимая  во внимание стадию клеточного цикла большинства опухолевых клеток, применяют различные по механизму действия препараты (антиметаболиты, алкилирующие препараты, алкалоиды, антибиотики).

 При некоторых видах  опухолей эффективной оказывается  гормонотерапия с применением глюкокортикоидов (лейкозы), андрогенов и     

эстрогенов (рак молочной железы, предстательной железы) и др.

На этом же  принципе  основано применение лучевой терапии  с использованием различных видов  ионизирующей радиации ( R- лучи, гамма - ,β – лучи и др.).

В последние годы для  лечения онкобольных все шире используют методы активации иммунной системы с помощью иммуностимуляторов (интерферон, вакцина БЦЖ , интерлейкин  – 2, левамизол и др).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекция № 10

Тема: «Нарушение углеводного обмена. Сахарный диабет».

План.

1. Причины и механизмы  нарушения переваривания и всасывания  углеводов.

Ферментопатии связанные  с нарушением распада гликогена. Болезнь Помпе.

2. Галактоземии, фруктоземии, патогенез, проявления.

3. Сахарный диабет.

 

1? Причины и  механизмы нарушения переваривания  и всасывания углеводов. 

Обмен углеводов включает в себя несколько фаз:

- переваривание;

- поступление в кровь;

- всасывание

- депонирование в печени, мышцах и частично в почках  в виде гликогена, а в дальнейшем – поступление глюкозы, прежде всего из печени, в кровяное русло и ее распределение между клетками различных органов и тканей.

     Напомним, что в кишечнике всасываются только моносахариды, которые образуются под влиянием ферментов: амилазы, лактазы, глюкозидазы и др. из различных углеводов (поли –  и дисахаридов).

 К нарушению  переваривания и всасывания углеводов приводят следующие обстоятельства:

1). Недостаточность активности  или количества амилолитических ферментов ЖКТ.

 Это, в свою очередь, может быть обусловлено:

а) патологией тонкого  кишечника;

б) резекцией значительной части тонкого кишечника;   

в) патологией поджелудочной  железы, включая закупорку ее протока.

 

2). Нарушение фосфорилирования моносахаридов в клетках эпителия тонкого кишечника.

К этому может  привести:

а) воспаление тонкого  кишечника;

б) действие ядов, блокирующих  активность фосфорилирующих ферментов – гексокиназ, глюкокиназы (флоридзин, монойодацетат).

 

Ферментопатии связанные с нарушением распада гликогена.

 Таких ферментопатий известно несколько.

     1. Отсутствие амило- 1-6-глюкозидазы, расщепляющей  альфа-1-6 связи в молекуле гликогена. Эта патология близка к амилопектинозу – это отсутствие Q-фермента ( действие Q-фермента основано на том, что он разрывает цепи молекул глюкопираноз, связанных  альфа- 1-4 глюкозидной связью и переносит их в положение  альфа- 1-6). На этот раз речь идет о 2-х молекулах £ - глюкопираноз, соединенных альфа- 1,6 глюкозидными связями, которые не разрываются в отсутствии названного фермента при расщеплении гликогена.

Постепенно печеночные клетки переполняются этими фрагментами, погибают, на их месте развивается  соединительная ткань; дело также заканчивается  печеночной недостаточностью. В отличие  от амилопектиноза эта болезнь длиться значительно большее время. 

2. Отсутствие  фосфорилазы. Подчеркнем, что более известная патология, обусловленная отсутствием фосфорилазы в клетках мышечной ткани, «болезнь Мак – Ардля». В этом случае гликоген мышечных клеток не расщепляется, а постепенно накапливается во все возрастающих количествах, что в конце концов приводит к повреждению внутриклеточных структур; клетки погибают, на их месте развивается соединительная ткань.

В начале болезни объем  мышц за счет накопления гликогена  может быть даже увеличен на фоне резкой мышечной слабости. А в дальнейшем развивается атрофия мышечной ткани.

3. Отсутствие  глюкозо – 6 фосфатазы печеночных  клеток. Патология носит название «болезнь Гирке». В этом случае печень теряет возможность регулировать уровень глюкозы в крови, поскольку только лишенная связи с фосфорной кислотой глюкоза может легко поступать в кровяное русло.

Болезнь нередко проявляет  себя развитием гипогликемической комы при попытке выполнить малейшую физическую работу; характерна компенсаторная активация липолиза; в начале жировая инфильтрация, а в дальнейшем и дистрофия печеночных клеток. В конечном итоге развивается печеночная недостаточность.

 

* Болезнь Помне связана с отсутствием в лизосомах клеток, прежде всего мышцы сердца, амило -1,4 – глюкозидазы. Это фермент, расщепляющий дисахара на две молекулы моносахаридов. В его отсутствии лизосомы

переполняются дисахаридами (прежде всего это молекулы мальтозы), они резко увеличиваются в  объеме и заполняют все пространство мышечных клеток. Клетки погибают, развивается дистрофия мышц сердца и, как следствие, сердечная недостаточность; аналогичные события происходят параллельно и в некоторых других внутренних органах: печени, почках.