Общая фармакология

Побочные эффекты эфедрина:

• тахикардия, аритмии;
• тревожность, беспокойство, возбуждение;
• сухость во рту;
• задержка мочеиспускания.

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы оказывают бронхорасширяющее действие в связи с блокадой стимулирующего влияния блуждающих нервов на гладкие мышцы бронхов. В качестве бронхорасширяющих веществ ингаляционно применяют М-холиноблокаторы, которые плохо всасываются через слизистую оболочку бронхов и не оказывают существенного системного действия – ипратропия бромид, тиотропия бромид.

Ипратропия бромид (Ipratropium bromide; атровент) – неизбирательный блокатор М-холинорецепторов; четвертичное аммониевое соединение (в отличие от третичного амина атропина мало всасывается через слизистую оболочку бронхов и не оказывает существенного системного действия). Бронхорасширяющее действие ипратропия выражено в меньшей степени, чем действие сальбутамола. Поэтому при бронхиальной астме ипратропий используют при невозможности использовать β2-адреномиметики. Чаще ипратропий применяют при ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь лёгких).

Применяют ипратропий ингаляционно в виде раствора через небулайзер или в виде дозированного аэрозоля. Действие развивается через 10–15 мин; максимальный эффект достигается через 30 мин; длительность действия – 4–6 ч (для профилактики приступов применяют 3–4 раза в день).

Побочные эффекты ипратропия:

– сухость во рту;

– повышение вязкости мокроты.

Ингаляционно в виде аэрозоля применяют комбинированный препарат фенотерола и ипратропия – беродуал Н.

Тиотропия бромид (Tiotropium bromide; спирива) преимущественно блокирует М3-холинорецепторы. По сравнению с ипратропием тиотропия бромид более эффективен, действует около 24 ч, применяется ингаляционно в виде порошка с помощью ингалятора «Хандихалер» 1 раз в сутки.

Побочные эффекты тиотропия:

– сухость во рту; – кашель;

– тахикардия; – задержка мочеиспускания.

 

Препараты теофиллина

Теофиллин (Theophylline) относится к диметилксантинам. Сходен по свойствам с кофеином (триметилксантин), оказывает более выраженное спазмолитическое действие.

Теофиллин:

1. расслабляет гладкие мышцы бронхов, кровеносных сосудов мозга, сердца, лёгких и других органов, гладкие мышцы кишечника, желчевыводящих путей;
2. стимулирует сокращения сердца (увеличивает силу и частоту сокращений);
3. оказывает диуретическое действие (расширяет сосуды почечных клубочков и увеличивает фильтрацию, нарушает реабсорбцию фильтрата в почечных канальцах);
4. стимулирует центральную нервную систему; активирует дыхательный центр, повышает его чувствительность к углекислоте;
5. повышает сократимость скелетных мышц;
6. снижает сократимость миометрия;
7. уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Механизм бронхорасширяющего действия теофиллина:

1. ингибирование фосфодиэстераз I–III в гладких мышцах бронхов (увеличение уровня цАМФ и цГМФ, активация протеинкиназы, фосфорилирование и снижение активности киназы лёгких цепей миозина, фосфорилирование и снижение активности фосфоламбана, уменьшение ингибирующего влияния фосфоламбана на Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, активация Са2+-АТФазы и снижение уровня цитоплазматического Са2+);
2. блок аденозиновых Α1-рецепторов в гладких мышцах бронхов (при стимуляции этих рецепторов ингибируется аденилатциклаза; снижается уровень цАМФ; при блокаде A1-рецепторов уровень цАМФ повышается);
3. ингибирование фосфодиэстеразы в тучных клетках; при повышении уровня цАМФ снижается секреция гистамина и лейкотриенов из тучных клеток.

Теофиллин плохо растворим в воде. Препарат назначают внутрь в таблетках 2 раза в день. Побочные эффекты теофиллина:

– тахикардия, аритмии;

– головная боль;

– беспокойство, бессонница, возбуждение;

– тремор;

– увеличение диуреза;

– снижение артериального давления.

В, больших дозах теофиллин может вызывать судороги.

При добавлении к теофиллину этилендиамина растворимость комбинированного препарата в воде превышает растворимость теофиллина в 20 раз.

Аминофиллин (Aminophylline; эуфиллин) – смесь 80 % теофиллина и 20 % этилендиамина. Назначают внутрь или ректально 3–4 раза в день, а для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы вводят внутривенно медленно или капельно (внутримышечно аминофиллин не применяют из-за выраженного раздражающего действия). Аминофиллин применяют также при нарушениях мозгового кровообращения.

Побочные эффекты аминофиллина:

– возбуждение; – нарушения сна;

– сердцебиение; – аритмии.

При внутривенном введении возможны боли в области сердца, снижение артериального давления.

Доксофиллин (Doxofylline; ансимар) сходен по свойствам и применению с теофиллином. Назначают внутрь или внутривенно при бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите.

Для систематической профилактики приступов бронхиальной астмы назначают:

– β2-адреномиметики длительного действия;

– стабилизаторы мембран тучных клеток;

– блокаторы рецепторов цистеиниловых лейкотриенов;

– глюкокортикоиды;

– препараты теофиллина;

– М-холиноблокаторы.

β2-Адреномиметики длительного действия

β2-Адреномиметики длительного действия – кленбутерол (Clenbuterol), салметерол (Salmeterol; cepeвент), формотерол (Formoterol; форадил). При ингаляционном их применении действие наступает через 15–20 мин (не пригодны для купирования приступов) и продолжается около 12 ч. Применяют ингаляционно 2 раза в сутки для профилактики приступов бронхиальной астмы.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Недокромил (Nedocromil; тайлед) и кромоглициевая кислота (Cromoglicic acid; кромолин натрий, интал) препятствуют дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления, в том числе гистамина и лейкотриенов С4, D4, Е4. Кроме того, эти вещества снижают гиперчувствительность бронхов, уменьшают рефлекторные реакции на раздражение дыхательных путей.

Применяют эти препараты ингаляционно 2–4 раза в сутки только для профилактики приступов бронхиальной астмы (неэффективны для купирования приступов бронхиальной астмы).

Кетотифен (Ketotifen; задитен) стабилизирует мембраны тучных клеток и блокирует Η1-рецепторы. Назначают кетотифен внутрь 2 раза в день при бронхиальной астме, аллергическом бронхите, конъюнктивите, рините.

Блокаторы рецепторов цистеиниловых лейкотриенов

Лейкотриены С4, D4, Е4 синтезируются тучными клетками и эозинофилами. Лейкотриены в 100 раз активнее гистамина по бронхоконстрикторному действию. Увеличивают секрецию бронхиальной слизи, повышают проницаемость сосудов.

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов – зафирлукаст и монтелукаст – препятствуют воспалительному и бронхоконстрикторному действиям цистеиниловых лейкотриенов, уменьшают бронхоспазм, связанный с физической нагрузкой (астма физических усилий) или с применением аспирина (аспириновая астма). Эти препараты применяют внутрь для систематической профилактики приступов бронхиальной астмы.

Зафирлукаст (Zafirlucast; аколат) назначают внутрь 2 раза в сутки для профилактики приступов бронхиальной астмы. Побочные эффекты:

– головная боль; – фарингит;

– ринит; – гастрит.

 

Монтелукаст (Montelucast; сингуляр) назначают внутрь 1 раз в сутки на ночь. Побочные эффекты:

– головная боль; – тошнота; – боли в животе;

– гриппоподобный синдром; – фарингит; – синусит.

 

Глюкокортикоиды

При бронхиальной астме бронхорасширяющие препараты действуют как симптоматические средства – не замедляют развития заболевания. Так как бронхиальная астма – воспалительное заболевание, патогенетическое действие оказывают глюкокортикоиды (стероидные противовоспалительные средства).

Глюкокортикоиды:

• не обладают бронхорасширяющими свойствами, но уменьшают воспалительный компонент бронхиальной астмы;
• снижают содержание в эпителии бронхов и в субэпителиальной ткани количество тучных клеток, эозинофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов;
• ингибируют фосфолипазу А2 и уменьшают образование лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов (ФАТ);
• препятствуют проникновению эозинофилов в просвет бронхов и уменьшают выделение эозинофилами веществ, поражающих эпителий бронхов, снижают гиперреактивность дыхательных путей.

При систематическом применении глюкокортикоиды снижают частоту приступов бронхиальной астмы, уменьшают риск возникновения астматического статуса.

Для систематического лечения бронхиальной астмы глюкокортикоиды назначают ингаляционно. При астматическом статусе глюкокортикоиды вводят внутривенно.

Чтобы уменьшить системные побочные эффекты, ингаляционно назначают глюкокортикоиды, которые плохо всасываются в бронхах – флутиказон (Fluticasone; фликсотид), беклометазон (Beclometasone; бекотид), будезонид (Budesonide; пульмикорт). Препараты применяют в виде дозированных аэрозолей для ингаляции 2 раза в сутки.

Побочные эффекты глюкокортикоидов, применяемых ингаляционно:

– охриплость голоса;

– кандидоз ротовой полости.

Нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен и др.) при бронхиальной астме могут ухудшить состояние больных, так как ингибируют циклооксигеназу, в связи с чем активируется липоксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты и увеличивается образование лейкотриенов. У 3–5 % больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота или ибупрофен быстро (через 30–40 мин) вызывают приступ бронхиальной астмы (аспириновая астма).

Для блокирования липоксигеназного пути был предложен ингибитор 5-липоксигеназы – зилеутон (Zileuton). Препарат о