Основные медикаментозные средства

Ситуация поменялась лишь после завершения трех исследований, вошедших в программу CHARM, в которых  изучалась эффективность и безопасность применения АРА кандесартана у пациентов  с ХСН и сниженной или сохранной  ФВ ЛЖ [139-141]. В программе CHARM было продемонстрировано достоверное снижение смертности и  сердечно-сосудистых госпитализаций среди пациентов с классической СН и низкой ФВ (< 40%). Снижение риска смерти составляло 33% после первого, 20% после второго и 12% после третьего года наблюдения, что очень близко к показателям, полученным в исследовании SOLVD с «эталонным» иАПФ эналаприлом (23% через год, 23% через два и 16% через три года терапии, соответственно). Кроме этого, в исследовании CHARM alternative более 2 тыс. пациентов принимали канде-сартан в сравнении с плацебо без иАПФ (которые не могли быть назначены из-за наличия серьезных побочных реакций). И в этих условиях снижение риска достижения комбинированной конечной точки (смерти плюс госпитализации) составило 30% [139]. Следует добавить, что кандесартан был поставлен в более сложные условия, чем иАПФ, которые применялись на фоне комбинации лишь двух препаратов - сердечных гликозидов и мочегонных. Эффект кандесартана доказан для больных ХСН, большинство из которых уже получали и гликозиды, и диуретики, и β-АБ, и антагонисты альдостерона, а часть и иАПФ, но не достигли состояния компенсации.

Важное значение имеет  анализ эффективности другого иАПФ - валсартана у больных, не получавших иАПФ [207]. В этом случае были впервые продемонстрированы способности АРА не только к уменьшению числа госпитализаций, но и снижению риска смерти больных ХСН в сравнении с плацебо. Валсартан на 33% снижал риск смерти и на 44% риск смерти плюс повторных госпитализаций у декомпенсированных больных, даже превосходя по этим показателям кандесартан. Правда, эти результаты были получены в ходе вторичного анализа.

В исследовании ELITE II лозартан незначительно и недостоверно уступал  каптоприлу по влиянию на прогноз  пациентов с декомпенсацией и  имел лучший профиль переносимости [178]. Относительная неудача лозартана (в сравнении с высокой дозой  иАПФ каптоприла - 150 мг/сут) в этом исследовании, как и при лечении О ИМ в  исследовании OPTIMAAL [174], связывается  с применением недостаточных (50 мгХ 1 р/д) дозировок. В 2009 году завершилось крайне важное исследование HEAAL, впервые сравнившее эффективность различных дозировок АРА в лечении ХСН. Было продемонстрировано, что применение лозартана в дозе 150 мг/сут достоверно снижает риск смерти и госпитализаций больных ХСН в сравнении с дозой 50 мг/сут [208]. Смысл этого исследования не только в «реабилитации» лозартана, как средства лечения ХСН с возможностью снижения риска смерти и госпитализации больных, но и в напоминании, что только оптимальные дозы блокато-ров РААС позволяют рассчитывать на улучшение прогноза больных ХСН.

Лозартан в дозах 100 мг/сут  может предупреждать развитие ХСН, в том числе у пациентов  с диабетом и нефропатией [81], что  обусловливает его применение для  профилактики декомпенсации сердечной  деятельности (класс II А, степень доказанности В).

Валсартан является эффективным  средством профилактики ХСН у  больных с ОКС, не уступая по этому  показателю иАПФ каптоприлу что было подтверждено в крупном международном исследовании VALIANT [63] и при хронической ИБС, вне зависимости от уровня АД, по результатам исследования JIKEY [54].

Таким образом, можно констатировать, что некоторые АРА - кандесартан (класс рекомендаций I, степень доказанности А) валсартан и лозартан (класс I, степень доказанности В) не уступают иАПФ и могут применяться для  лечения ХСН наравне с ними [139, 207, 208]. Сведения о трех наиболее эффективных АРА, применяемых сегодня  для лечения и профилактики ХСН, представлены в таблице 18.

Таблица 18. Показания к  применению и дозировки АРА, рекомендуемых  для профилактики и лечения ХСН

Титрование доз АРА  проводится по тем же принципам, что  и иАПФ. Стартовая доза кандесартана - 4 мг однократно в сутки, которая  при стабильном АД и отсутствии осложнений удваивается каждые 3-5 дней до достижения дозировки 16 мг однократно в сутки. У больных с высоким уровнем  АД максимальная дозировка - 32 мг однократно в сутки. При исходной гипотонии (САД менее ЮОммрт. ст.) терапию  безопасно начинать с дозы 2 мг в  сутки. Для валсартана стартовая  доза - 40 мг х 2 р/сут, которая может быть увеличена до 80мг х 2р/сут и максимально до 160мг х 2 р/сут. При исходной гипотонии необходимо стартовать с дозы 420 мг х 12 р/д.

Стартовая доза лозартана  для лечения ХСН 50 мг х 1р/сут, которая  должна титроваться до оптимальной - 150 мг/сут. При исходной гипотонии начало терапии с дозы 25 мг X 1 р/сут. Для профилактики ХСН (при АГ, СД и ХПН) рекомендуется назначать АРА лозартан в дозе 100 мгх 1 р/сут.

Эффективность АРА при  лечении пациентов с ХСН и  сохранной систолической функцией ЛЖ выглядит умеренной. При применении кандесартана в группе больных ХСН  и ФВ ЛЖ < 40% число госпитализаций из-за обострения ХСН достоверно снижалось, хотя улучшения прогноза не наблюдается [141]. Еще более разочаровывающие результаты были получены при попытке  лечения ХСН с сохранной систолической  функцией сердца в исследовании I-PRESERVE с ирбесартаном. Препарат не влиял  ни на смертность, ни на число госпитализаций, ни на прогрессирование [57].

Достаточно сложным является и вопрос о комбинированном применении иАПФ и АРА. Здесь возможны два  варианта - начало лечения сразу  с комбинации иАПФ и АРА или  присоединение АРА к лечению  больных, находящихся на длительной терапии иАПФ при невысокой эффективности  последней. Первый вариант - одновременного назначения иАПФ и АРА у больных  ХСН не исследовался, но попытки  такого лечения больных, перенесших ОИМ [VALIANT], и пациентов высокого СС риска [ONTARGET] провалились. В обоих  случаях дополнительного влияния  на заболеваемость и смертность получено не было, а число побочных реакций (в том числе симптомных гипотонии  и ухудшения функции почек) значительно  увеличивалось [55, 63]. Таким образом, применение комбинации иАПФ с АРА  в качестве стартового лечения не может быть рекомендовано ни одной  категории кардиологических больных.

Возможности добавления АРА  в качестве дополнительного блокатора  РААС больным ХСН, находившимся на длительном лечении иАПФ, исследовались в  специальных программах CHARM - additive (с  кандесартаном) и Val-HeFT (с валсартаном) [140, 209]. Применение обоих АРА на фоне длительного лечения иАПФ приводило  к дополнительному достоверному снижению комбинированной конечной точки (смерть + госпитализации из-за прогрессировать ХСН) на 13-15%, в основном за счет снижения обострений ХСН. Кроме того, применение валсартана сопровождается клиническим улучшением и значительной блокадой процессов ремоделирова-ния сердца [209-211].

Исходя из имеющихся на сегодня данных АРА можно назначать дополнительно к иАПФ. Однако учитывая, что все пациенты с ХСН должны находиться на двойной терапии нейрогормональными модуляторами (иАПФ + β-АБ), В действительности речь идет о тройной нейрогормональной блокаде. Показано, что комбинация иАПФ с АРА (и нередко при дополнительном назначении β-АБ) способна в большей степени блокировать нейрогормоны и процессы ремоделирования, что показано для кандесартана [172] и валсартана [209, 211]. Однако тройная комбинация иАПФ + β-АБ + АРА может приводить к чрезмерному снижению уровня АД и реактивации нейрогормо-нальных систем, ответственных за прогрессирование ХСН [212]. Поэтому при хорошей переносимости комбинации иАПФ (АРА) + β-АБ в качестве третьего нейрогормональ-ного модулятора лучше использовать антагонисты альдо-стерона, а не АРА (иАПФ).

Не выявлено половых различий в эффективности АРА при ХСН (Val-HeFT, CHARM, ELITE-II), что выгодно отличает этот класс препаратов от иАПФ. Результаты когортных исследований и данные последних мета-анализов показывают значительное преимущество АРА над иАПФ в лечении женщин, особенно при сочетании АГ и ХСН [213].

3.1.3. Блокаторы β-адренергических рецепторов

Рациональным обоснованием к применению β-АБ в лечении ХСН является блокада симпатико-адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз (высокую смертность) этих пациентов [214]. Активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН, причем, начиная со II стадии болезни или со II ФК, начинают преобладать негативные дезадаптивные свойства катехоламинов [215-218]. В связи с этим применение β-АБ становится наиболее целесообразным и эффективным у пациентов с клинически выраженной тяжелой ХСН II—IV ФК. Доказано, что гиперактивация САС способствует достоверному увеличению как риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессиро-вания декомпенсации. Поэтому основная идея применения β-АБ в лечении больных ХСН - это улучшение прогноза и снижение смертности.

В настоящее время доказано, что β-АБ оказывают блокирующее действие и на некоторые другие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование ХСН - РААС, эндотелиновую, систему цитокинов. Таким образом, нельзя однобоко представлять роль β-АБ в лечении ХСН - это не только средства, блокирующие влияние катехоламинов на β-адренергические рецепторы (хотя это очень важно), но и комплексные нейрогормональные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты иАПФ [216,219].

Негативные последствия  гиперактивации САС максимально  проявляются в результате чрезмерной стимуляции β1-рецепторов, поэтому применение β1-селективных (часто применяется  термин кардиоселективных) β-АБ в лечении больных ХСН вполне обосновано и эффективно. Хотя имеются предположения, что использование β-АБ с дополнительными свойствами, например, β1-, β2-, α1- блокатора карведилола, может быть более эффективным за счет вазодилатирующих свойств (степень доказанности С) [220-222].

К положительным свойствам  β-АБ при ХСН относится способность:

уменьшать дисфункцию и смерть кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза;

уменьшать число гибернирующих (находящихся в "спячке") кардиомиоцитов;

при длительном применении за счет увеличения зон сокращающегося миокарда улучшать показатели гемодинамики;

повышать плотность и  аффинность β-адренорецепторов, которая резко снижена у больных ХСН;

уменьшать гипертрофию миокарда;

снижать ЧСС, что является "зеркалом" успешного применения β-АБ у больных ХСН. Уменьшение ЧСС минимум на 15% от исходной величины характеризует правильное лечение β-АБ больных ХСН;

уменьшать степень ишемии миокарда в покое и особенно при физической активности;

несколько уменьшать частоту  желудочковых аритмий;

оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной  смерти.

Таким образом, наряду с улучшением прогноза β-АБ уменьшают степень ремоделирования сердца, т.е. оказывают кардиопротекторное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций [223-227].

Главным же негативным свойством, в течение многих лет препятствующим включению β-АБ в число основных препаратов для лечения ХСН, считался их отрицательный инотропный эффект, который, по мнению многих кардиологов и терапевтов, был способен стимулировать усугубление проявлений ХСН. В настоящее время доказана некая двухфазность влияния β-АБ на центральную гемодинамику у больных ХСН [216,228,229]:

действительно, в первые две  недели лечения этими препаратами  сердечный выброс может снижаться (как за счет уменьшения собственно сократимости, так и в результате снижения ЧСС), а клинические проявления ХСН даже несколько нарастать;

но затем в результате уменьшения тахикардии и потребления  миокардом кислорода гибернированные  кардио-миоциты восстанавливают  свою сократимость и сердечный выброс начинает расти. Причем некоторые β-АБ (карведилол) при длительном применении позволяют добиваться большего роста ФВ, чем номинальные положительные инотропные агенты (в частности, сердечные гликозиды) [230].

К настоящему времени завершено  более 30 плацебо-контролируемых исследований, включивших свыше 20 тыс. больных ХСН  и сниженной ФВ ЛЖ <40%, которые  показали способность β-АБ снижать смертность больных с декомпенсацией на 29% (что даже больше, чем при применении иАПФ). Хотя, справедливости ради, нужно отметить, что в большинстве случаев β-АБ применялись дополнительно к иАПФ [1, 3, 5, 6].

В связи с многочисленными  вопросами и комментариями по поводу применения β-АБ при лечении ХСН ниже приводятся результаты основополагающих исследований, сформировавших концепцию использования этой группы препаратов для лечения ХСН:

MDC с β1-селективным β-АБ метопрололом тартратом (около 400 больных ХСН на почве ДКМП), не показавшее снижения смертности, хотя снижалась частота комбинированной конечной точки в виде числа смертей плюс пересадок сердца [231];

CIBIS-II с β1-селективным β-АБ бисопрололом (более 2600 больных ХСН Ш-ГУФК), показавшее снижение риска смерти на 34% [228];

MERIT-HF с β1 -селективным  β-АБ метопрололом сукци-натом замедленного высвобождения (почти 4 тыс. больных ХСН II-IV ФК), продемонстрировавшее снижение риска смерти также на 34% [226];

COPERNICUS с неселективным β1 и β2, а также α1-блокатором карведилолом (более 2200 больных ХСН с исходной ФВ <25%), позволившее снизить риск смерти на 35% [230];

мета-анализ четырех протоколов, проводившихся в США с карведилолом (USCP), включивший около 1 тыс. больных  ХСН II-IV ФК и показавший снижение риска  смерти на 65% [223];

Австралийско-Новозеландское исследование по применению карведилолау более чем 400 пациентов с ХСН  П-Ш ФК ишемической этиологии, позволившее  снизить риск смерти на 28 % [224];

исследование COMET (более 3000 больных  ХСН), напрямую сравнившее эффективность  применения неселективного β и α-блокатора карведилола и β1-селективного короткодействующего β1-АБ метопролола тартрата и продемонстрировавшее достоверное преимущество карведилола по снижению риска смерти на 17% [232];

исследование SENIORS с высоко β1-селективным β-АБ, обладающим дополнительным влиянием на синтез оксида азота в эндотелии сосудов, небивололом (более чем 2 100 больных ХСН старше 70 лет), не показавшее достоверного снижения риска смерти, но продемонстрировавшее небольшое достоверное снижение суммы госпитализаций и смертей на 14% [233];

исследование CIBIS-III у 1050 больных  ХСН II-III ФК, доказавшее, что по эффективности  и безопасности начало лечения с  β-селективного β1-АБ бисопролола (в течение 6 месяцев) с последующим переводом на его комбинацию с эналаприлом не уступает общепринятому режиму - началу лечения с иАПФ эналаприла с последующим переводом на комбинацию иАПФ плюс β-АБ [234].