Основные медикаментозные средства

С середины 60-х годов XX века, на протяжении почти 40 лет, спиронолактон  в дозах 100-300 мг/сут успешно применялся в комплексной диуретической  терапии тяжелой ХСН, как калийсберегающий диуретик [30, 216, 243, 244]. Показанием к такому использованию препарата является наличие декомпенсированной ХСН, гипергидратации  и необходимости лечения активными  диуретиками. Именно в качестве надежного  партнера тиазидных и петлевых диуретиков следует рассматривать назначение спиронолактона. В период достижения компенсации (особенно у пациентов с ХСН III—IV ФК) применение спиронолактона абсолютно необходимо и можно не бояться сочетания его высоких доз с иАПФ или АРА, если параллельно правильно используются активные диуретики и достигается положительный диурез. Однако после достижения состояния компенсации применение высоких доз спиронолактона прекращается и рассматривается вопрос о длительном назначении невысоких доз препарата в качестве дополнительного нейрогормонального модулятора [30, 216].

Сложный период в «жизни»  спиронолактона наступил после появления  в практике иАПФ, которые в начальном  периоде лечения снижают синтез альдостерона в организме. Поэтому  появились рекомендации о нежелательном  сочетании иАПФ и альдактона при  лечении ХСН, т. к. это могло быть чревато развитием гиперкалиемии  и ухудшением функции почек [242, 245, 246]. Однако сегодня эта комбинация реабилитирована: не рекомендуется  лишь сочетание больших доз спиронолактона и высоких доз иАПФ при длительном лечении ХСН. Для достижения состояния  компенсации при обострении ХСН  и гипергидратации такая комбинация, как уже сказано выше, показана, но требует тщательного контроля уровня калия и креатинина [247, 248].

При обострении явлений декомпенсации  спиронолактон используется в высоких  дозах (100-300 мг или 4-12 таблеток, назначаемых  однократно утром или в два  приема утром и в обед) на период 1-3 недель до достижения компенсации. После  этого доза спиронолактона должна быть уменьшена. Критериями эффективности  применения спиронолактона в комплексном  лечении упорного отечного синдрома являются:

увеличение диуреза в  пределах 20-25%; это хотя и не много, но особенно важно при упорных, рефрактерных отеках;

уменьшение жажды, сухости  во рту и исчезновение специфического "печеночного" запаха изо рта;

стабильная концентрация калия и магния в плазме (отсутствие снижения), несмотря на достижение положительного диуреза.

В дальнейшем для длительного  лечения больных с выраженной декомпенсацией III—IV ФК рекомендуется  использование малых (25-50 мг) доз  спиронолактона дополнительно к  иАПФ и β-АБ в качестве нейрогуморального модулятора, позволяющего более полно блокировать РААС, улучшать течение и прогноз больных ХСН (уровень доказанности А). В исследовании RALES было показано, что назначение 12,5-50 мг/сут (в среднем - 27 мг) спиронолактона плюс к иАПФ и β-АБ позволяло достоверно снижать риск смерти на 27%, причем как внезапной, так и связанной с обострением декомпенсации [144]. На сегодня именно сочетание трех нейро-гормональных модуляторов иАПФ + β-АБ + антагонист альдостерона является наиболее рациональной схемой лечения больных тяжелой ХСН.

Нужно помнить, что концентрация спиронолактона в плазме крови выходит  на плато к 3-му дню лечения и  после отмены (или уменьшения дозы препарата) его концентрация и действие пропадает (снижается) через трое суток.

Вопрос о применении малых доз антагонистов альдостерона в комбинации с другими нейрогормональными модуляторами для лечения больных с начальными стадиями ХСН (I-II ФК) остается открытым. Хотя уже имеются данные, что у пациентов, перенесших ИМ, осложнившийся развитием ХСН II ФК, применение нового антагониста альдостерона эплеренона (в России не зарегистрирован) позволяло снижать риск смерти, в том числе и внезапной (степень доказанности В) [64]. Тем не менее назначение малых доз спиронолактона больным ХСН II ФК, даже перенесшим ИМ, пока не может быть строго рекомендовано и остается на усмотрение врача.

Из основных побочных реакций  спиронолактона (кроме возможной  гиперкалиемии и нарастания уровня креатинина) следует отметить развитие гинекомастии (до 10% пациентов).

Следует помнить, что при  наличии повышенного уровня креатинина сыворотки (> 130 мкмоль/л), почечной недостаточности в анамнезе, гиперкалиемии (причем даже умеренной - >5,2 мкмоль/л) сочетание антагонистов альдостерона с иАПФ требует тщательного клинического и лабораторного контроля [247-249]. При таких ситуациях должен быть предусмотрен контроль уровней калия и креатинина плазмы через 2 и 4 недели лечения, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом 1 раз в полгода. Это позволяет минимизировать число побочных реакций [64, 144].

Несмотря на необходимость  контроля за их использованием антагонисты альдостерона по праву занимают место в списке 6 основных групп препаратов, применяемых для лечения ХСН. По результатам исследованиий EPHESUS и RALES, различий в выраженности эффектов антагонистов альдостерона у больных ХСН разного пола не выявлено (степень доказанности С).

3.1.5. Диуретические (мочегонные) средства в лечении ХСН

Задержка жидкости в организме  и формирование отечного синдрома являются типичным и наиболее известным проявлением  ХСН. Поэтому дегидратационная терапия  представляет собой одну из важнейших  составляющих успешного лечения  больных ХСН.

Однако необходимо помнить, что в развитии отечного синдрома задействованы сложные нейрогормональные  механизмы и бездумная дегидратация вызывает лишь побочные эффекты и  «рикошетную» задержку жидкости. То, что  характеризуется как отеки, представляет собой накопление жидкости во внеклеточном пространстве. Поэтому для выделения  этой жидкости из организма необходимо осуществление трех этапов:

Избыточная жидкость сначала  должна быть переведена из внеклеточного  пространства в сосудистое русло. 
Для осуществления первого этапа используются активные мочегонные средства (диуретики), которые за счет снижения объема циркулирующей крови и гидростатического давления облегчают переход жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло. На этом этапе эффективно применение гемодинамически активных препаратов (положительные инотропные средства) и особенно - нейрогормональных модуляторов (иАПФ, АРА). Важным подспорьем на этом этапе является повышение онкотического (введение препаратов плазмы или альбумина) и осмотического давления (применение антагонистов альдостерона в высоких, "диуретических" дозах, усиливающих ионообмен и уменьшающих выраженность гипонатриемии разведения).

Необходима доставка этой избыточной жидкости к почкам и обеспечение  ее фильтрации. 
На этом этапе эффективно применение препаратов, усиливающих почечную фильтрацию. При мерцательной аритмии целесообразно использовать невысокие дозы дигоксина. При гипотонии и синусовом ритме используются положительные инотропные средства, из которых выделяется допамин. За счет влияния на допаминергические рецепторы этот препарат увеличивает долю почечного кровотока. При уровне САД выше 100 ммрт. ст. эффективно применение эуфиллина.

При попадании первичной  мочи в почечные канальцы должна быть блокирована реабсорбция, что обеспечит  избыточное выведение жидкости из организма.

Как раз в осуществлении  этого этапа незаменимыми являются собственно диуретики.

Только при выполнении трех перечисленных условий удастся  достичь положительного диуреза  и начнется процесс дегидратации.

Следовательно, диуретики  выполняют функцию лишь одного из компонентов дегидратационного  лечения. Поэтому применение мочегонных препаратов должно быть строго обоснованным, обязательно сочетаться с использованием нейрогормональных модуляторов, таких  как иАПФ и антагонисты альдостерона, а также препаратов, удерживающих жидкость в сосудистом русле и  улучшающих почечный кровоток и фильтрацию.

Как это ни странно, но серьезных  плацебо-контролируемых исследований по применению диуретиков практически  не проводилось (за исключением антагонистов альдостерона), поэтому все положения  основываются на мнении экспертов. Формально  это должно соответствовать степени  доказанности С, однако эксперты Европейского общества кардиологов сделали исключение и, учитывая громадный практический опыт по лечению мочегонными, степень доказанности повышена до А (см. также табл. 21).

Основные положения дегидратационной терапии, в том числе применения диуретиков, сводятся к следующему:

Диуретики (мочегонные средства) применяются для устранения отечного синдрома и улучшения клинической  симптоматики у больных ХСН. При  правильном применении эти средства позволяют уменьшить число госпитализаций, что соответствует достижению двух из шести основных целей при лечении  ХСН. Большинство диуретиков (кроме  торасемида) не замедляют прогрессирования ХСН и не улучшают прогноза больных. Их влияние на качество жизни при  неправильном назначении (ударные дозы раз в 3-4-5-7 дней) может быть даже негативным [30, 216, 243, 244,250-252].

Лечение мочегонными средствами начинается лишь при клинических  признаках застоя (II А стадия, II ФК по классификации О ССН). Впрок мочегонными не лечат, т. к. они, как сказано выше, не замедляют прогрессирования ХСН.

Лечение мочегонными начинается с применения слабейшего из эффективных  у данного конкретного больного препаратов. Предпочтение следует отдавать малым дозам торасемида (2,5-5 мг) или  тиазидным диуретикам (гипотиазид) и лишь при их недостаточной эффективности  переходить к назначению мощных петлевых диуретиков (фуросемид, этакриновая  кислота, буметанид, торасемид в  более высоких дозах).

Лечение необходимо начинать с малых доз (особенно у больных, не получавших ранее мочегонных препаратов), в последующем подбирая дозу по принципу quantum satis.

Диуретики разделяются на группы соответственно локализации  действия в нефроне. На проксимальные  канальцы действуют слабейшие из мочегонных - ингибиторы карбо-ангидразы (ацетозоламид). На кортикальную часть восходящего колена петли Генле и начальную часть дистальных канальцев - тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипотиазид, индапамид, хлорталидон). На все восходящее колено петли Генле - самые мощные петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид). На дистальные канальцы - конкурентные (спиронолактон) и неконкурентные (триамтерен) антагонисты альдостеро-на, относящиеся к группе калийсберегающих мочегонных [30,216,243,244,250-252].

Основную роль в лечении  отечного синдрома у больных ХСН  играют тиазидные и петлевые диуретики.

Тиазидные диуретики (гипотиазид) нарушают реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте восходящей части петли  Генле и в начальной части  дистальных канальцев. Повышают диурез и натрийурез на 30-50%, эффективны при  уровне фильтрации до 30-50 мл/мин. Поэтому  при почечной недостаточности их применение бесполезно.

Гипотиазид - основной представитель  класса тиазидных диуретиков, применяется, как правило, у больных с умеренной ХСН (II ФК) и может рассматриваться, как стартовый препарат для лечения отечного синдрома. Стартовая доза препарата 25 мг, максимальная 100 мг, поскольку при ее превышении диуретический эффект увеличивается минимально, а риск типичных побочных явлений существенно возрастает. Как и у всех активных мочегонных салуретиков, в том числе и петлевых (действие основано на снижении реабсорбции натрия и осмотически связанной жидкости), основными недостатками являются гиперактивация РААС, приводящая к «рикошетной» задержке жидкости, а также электролитные расстройства (гипокалиемия и гипомагниемия). На третьем месте по значимости идут метаболические нарушения, вызываемые гипотиазидом за счет уменьшения циркулирующей крови (повышение уровня глюкозы и ХС).

Поэтому применение и тиазидных, и петлевых диуретиков всегда должно сочетаться с блокаторами РААС (иАПФ, АРА, антагонисты альдостерона) и  калийсберегающими препаратами (антагонисты  альдостерона, реже - триамтерен). Следует  помнить, что гипотиазид при всех своих положительных эффектах - препарат, требующий аккуратного и правильного  применения во избежание серьезных  нежелательных явлений.

Индапамид по профилю безопасности существенно превосходит гипотиазид, однако данных по его применению в  лечении ХСН в настоящее время  недостаточно. Еще один представитель  этого класса диуретиков - хлорталидон  обычно используется в лечении больных  АГ Но, как и индапамид, может быть применен у пациентов с начальными стадиями ХСН, при сохранной фильтрационной функции почек.

К сожалению, в России не зарегистрирован  самый сильный из современных  тиазидных диуретиков - метолазон (дозы от 2,5 до 10 мг), который в США рассматривается, как основное дополнение к петлевым диуретикам при рефрактерном отечном синдроме.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид) - самые эффективные мочегонные, блокирующие реабсорбцию натрия на всем протяжении восходящей части  петли Генле и сохраняющие  активность даже при ХПН и фильтрации > 5 мл/мин. Иными словами, они эффективны даже при явлениях почечной недостаточности. На сегодня именно петлевые диуретики - основа лечения отечного синдрома при ХСН.

Лидером в лечении отечного синдрома на протяжении более 40 лет  является фуросемид [253, 254]. Препарат применяется  как в виде внутривенных инъекций (особенно при обострениях ХСН), так  и в виде таблеток для длительного  поддерживающего лечения пацентов со II—IV ФКХСН. Дозы фуросемида - стартовая  обычно 20-40 мг, максимальная до 500-600 мг, хотя имеются сведения об использовании  гораздо больших доз (до 1800 мг). Диуретический эффект препарата длится 6-8 часов, поэтому сегодня для лечения наиболее тяжелых пациентов может быть рекомендовано двукратное (а в критических состояниях и длительное, иногда 24-часовое внутривенное капельное введение) в сутки применение фуросемида, как альтернатива увеличению однократной дозы [252, 255]. Применение фуросемида чревато теми же побочными реакциями, что и при использовании гипотиазида. Наиболее серьезными можно считать гипокалиемию и гипомагниемию, повышение активности РААС, гипергликемию и увеличение уровня ХС. Выход из положения - применение адекватных доз и сочетание с блокаторами РААС (иАПФ, АРА), особенно с антагонистами альдостерона, позволяющими предотвращать электролитные нарушения [216, 252].

Этакриновая кислота (стартовая  доза 25-50 мг/сут, максимальная до 250 мг) по диуретическим свойствам мало отличается от фуросемида, хотя по химической структуре это единственный диуретик, не содержащий в молекуле остатков сульфомоильной кислоты. Поэтому при  привыкании и снижении эффективности  фуросемида может быть обоснован  временный перевод «диуретикзависимых»  больных на прием этакриновой  кислоты. В поздних стадиях ХСН, при рефрактерном отечном синдроме возможно сочетание фуросемида и  этакриновой кислоты.