Основные медикаментозные средства

Как видим, в трех наиболее успешных протоколах (CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS) три разных β-АБ показали практически одинаковое снижение риска смерти больных ХСН. Кроме того, и бисопролол, и метопролол сукцинат замедленного выведения, и карведилол достоверно уменьшали как риск внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования ХСН и снижали частоту госпитализаций.

После этих исследований и  были сформулированы основные положения  по лечению ХСН β-АБ.

По крайней мере, два  типа β-адреноблокаторов - β1-селективные (кардиоселективные): бисопролол и метопролол сукцинат с замедленным высвобождением препарата, а также некардиоселективный β-1- и β-2--блокатор с дополнительными свойствами α-1-блокатора, антиоксиданта и антипролиферативного средства - карведилол доказали эффективность и безопасность, способность улучшать прогноз больных ХСН и уменьшать число госпитализаций (класс рекомендаций I, степень доказанности А).

Другие β-АБ, включая атенолол, метопролол тартрат и небиволол, не показали способности улучшать прогноз больных ХСН. Применение атенолола и метопролола тартрата для лечения больных ХСН противопоказано (степень доказанности А).

Кроме трех рекомендованных  β-АБ, в лечении пожилых больных ХСН (старше 70 лет) может применяться небиволол, который достоверно не снижает общую смертность, но уменьшает заболеваемость пациентов и число повторных госпитализаций, а также риск внезапных смертей (степень доказанности В). Ретроспективный анализ показывает, что другие β-АБ, рекомендованные для лечения ХСН - бисопролол и метопролол сукцинат замедленного выведения - не только снижают риск госпитализаций, но и улучшают прогноз, снижают риск смерти больных ХСН старше 65 лет (степень доказанности С) [234-236]. Однако следует отметить и некоторые отличия исследования SENIORS, в котором применялся небиволол. Пациенты были гораздо старше и более 1/3 из них имели ФВЛЖ >35%, что отличается от всех исследований с другими β-АБ. Дополнительный анализ в подгруппе больных в возрасте 70-75 лет и при исходной ФВ ЛЖ показал способность небиволола снижать риск смерти на 38%, что сравнимо с тремя рекомендованными для лечения ХСН β-АБ. Однако ретроспективный характер проведенного анализа не позволяет полностью уравнять небиволол с бисопрололом, метопрололом сукцинатом замедленного выведения и карведилолом.

По способности снижать  риск заболеваемости и смерти декомпенсированных больных β-АБ даже превосходят иАПФ.

Сегодня β-АБ наряду с иАПФ являются главными средствами лечения ХСН со сниженной систолической функцией сердца. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). Иными словами, применение этого класса лекарств позволяет достигать, по крайней мере, 3 из 6 основных целей при лечении ХСН.

β-АБ должны применяться у  всех больных ХСН и ФБ (<40%), не имеющих противопоказаний (обычных  для этой группы лекарств). Это очень  важное положение, ставшее постулатом лишь в последние годы. Тяжесть  декомпенсации, пол, возраст, уровень  исходного давления (естественно, если САД исходно больше 85 ммрт. ст.) и  исходная ЧСС не играют самостоятельной  роли в определении противопоказаний к назначению β-АБ. Хотя эффект от лечения более выражен у больных с исходной тахикардией (более 80 уд/мин) и достаточно высоким АД (систолическое более 100 ммрт. ст.) (степень доказанности В).

Тем не менее при обычных  клинических ситуациях β-АБ должны применяться только «сверху» (т. е. дополнительно к иАПФ) и у больных, у которых достигнута стабилизация состояния. Важно помнить, что β-АБ не относятся к числу средств «скорой помощи» и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации.

В редких клинических ситуациях (преобладание выраженной тахикардии при невысоком АД, когда сочетание  иАПФ и β-АБ затруднено) можно начать терапию с β1-селективного β-АБ бисопролола с последующим присоединением иАПФ (степень доказанности В). Наиболее оправдан такой порядок лечения при исходно низкой ФВ <28% (степень доказанности В). Конечная цель в любом случае - максимально быстрый перевод больных ХСН на комбинацию иАПФ плюс β-АБ или β-АБ плюс иАПФ [222,233].

β-АБ оказывают у женщин столь же выраженный эффект по снижению смертности, как и у мужчин (мета-анализ исследований CIBIS-II, MERIT-HF, BEST, COPERNICUS, US Carvedilol HF, а также данные исследования CIBIS-Ш, SENIORS) [237].

В таблице 19 представлены оптимальные  дозы β-АБ, применяющиеся в лечении ХСН.

Таблица 19. Дозы БАБ для  лечения больных ХСН

Препарат	Стартовая доза	Терапевтическая доза	Максимальная доза
Бисопролол	1,25 мг х 1	10 мг х 1	10 мг х 1
Метопролол сукцинат	12,5 мг х 1	100 мг х 1	200 мг х 1
Карведилол	3,125 мг х 2	25 мг х 2	25 мг х 2
Небиволол*	1,25 мг х 1	10 мг х 1	10 мг х 1

* - у больных старше 70 лет

 

Лечение β-АБ при ХСН должно начинаться осторожно, начиная с 1/8 терапевтической дозы, которая показана в таблице 19, как стартовая. Дозы увеличиваются медленно (не чаще 1 раза в две недели, а при сомнительной переносимости и чрезмерном снижении АД - 1 раз в месяц) до достижения оптимальной, указанной как терапевтическая. Как и в случае с иАПФ, необходимо помнить, что у каждого больного своя оптимальная дозировка β-АБ.

Пример титрования дозы β-АБ приведем для бисопролола:

1,25 мг - 2 недели; затем 2,5 мг  до 4-й недели; 3,75 мг до 6-й недели, 5 мг до 8-й недели, 7,5 мг до 10-й  недели и затем, наконец - 10 мг к 12-й неделе лечения.  При сомнительной переносимости  периоды титрования составят промежутки по 4 недели и оптимальная доза будет достигнута лишь к 24-й неделе, то есть через полгода после начала терапии. Спешка при титровании дозы β-АБ больным ХСН не нужна.

Для метопролола сукцината (ЗОК) шаги титрования составят: 12,5-25-50-75-100-200 мг.

Для карведилола: 3,125 мг х 2 раза, затем 6,25 мг х 2 раза, затем 12,5 мг х 2 раза, затем 18,75 мг х 2 раза и, наконец, 25 мг х 2 раза.

В октябре 2006 г. в США была зарегистрирована новая форма карведилола  фосфат для однократного применения.

Для небиволола (у больных  старше 70 лет): 1,25 мг, затем 2,5, 5 мг, потом 7,5 и 10 мг.

Часть пациентов с ХСН  в реальной практике уже может  находиться на лечении не рекомендованными β-АБ (чаще всего атенололом или метопрололом тартратом короткого действия). Перевод на рекомендованные препараты следует осуществлять в соответствии с данными, представленными в таблице 20.

Таблица 20. Таблица перевода больных ХСН с атенолола и  метопролола тартрата на рекомендованные БАБ

Уже назначенные БАБ	Рекомендованные БАБ (стартовая доза)
	Бисопролол	Метопролола сукцинат	Карведилол
Атенолол  < 25 мг/сут	1,25 мг	12,5 мг	3,125 мг х 2р/д
Атенолол  25-75 мг/сут	2,5 мг	25 мг	6,25 мг х 2 р/д
Атенолол  > 75 мг/сут	5 мг	50 мг	12,5мг х 2р/д
Метопролола тартрат  < 25 мг/сут	1,25 мг	12,5 мг	3,125 мг х 2р/д
Метопролола тартрат  25-75 мг/сут	2,5 мг	25 мг	6,25 мг х 2 р/д
Метопролола тартрат  > 75 мг/сут	5 мг	50 мг	12,5 мг х 2 р/д

 

Если больные получают очень малые дозы атенолола (< 25 мг/сут) или метопролола тартрата (< 25 мг/сут), то титрование доз рекомендованных  β-АБ необходимо начинать с общепринятых стартовых доз. Если пациенты принимали средние дозировки атенолола (25-75 мг/сут) или метопролола тартрата (25-75 мг/сут), то титрование рекомендованных β-АБ можно начать сразу со второй ступени. Наконец, если пациенты успешно принимали высокие дозы атенолола (> 75 мг/сут) или метопролола тартрата (> 75 мг/сут), то титрование бисопролола, карведилола или метопролола сукцината можно начать с третьей ступени. Между последним приемом атенолола или метопролола сукцината и первым приемом рекомендованного β-АБ, на который переводится больной, должно пройти 12 часов. В дальнейшем титрование доз рекомендованных β-АБ проходит по обычным принципам - увеличение доз каждые 2 недели, а при гипотонии и нестабильном состоянии 1 раз в 4 недели.

В первые две недели лечения  β-АБ возможно снижение сердечного выброса и обострение симптомов ХСН, что требует тщательного контроля. В этих случаях рекомендуется:

некоторое увеличение дозы диуретиков,

увеличение (если возможно) дозы иАПФ,

применение положительных  инотропных препаратов (малых доз  сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция - левосимендана),

более медленное титрование дозы β-АБ.

В случаях обострения ХСН  на фоне длительного приема β-АБ следует попытаться оптимизировать другую терапию (диуретики, иАПФ, сердечные гликозиды), снизить дозу β-АБ, избегая его полной отмены. Отмена β-АБ может приводить к ухудшению течения ХСН, поэтому должна производиться лишь при невозможности продолжить лечение по принципам, указанным выше [238]. После стабилизации состояния лечение β-АБ должно быть возобновлено, начиная с меньших доз [239].

Противопоказания к назначению β-блокаторов при СН:

Бронхиальная астма и  тяжелая патология бронхов

Симптомная брадикардия (<50 уд/мин)

Симптомная гипотония (<85 ммрт. ст.)

Атрио-вентрикулярная блокада II и более степени

Тяжелый облитерирующий эндартериит.

Наличие хронического бронхита, осложняющего течение ХСН, не является абсолютным противопоказанием к  назначению β-АБ. Во всех случаях необходимо сделать попытку к их назначению, начиная с малых доз и придерживаясь медленного титрования. Лишь при обострении симптомов бронхообструкции на фоне лечения β-АБ от их применения придется отказаться. Средством выбора в такой ситуации является использование высокоселективного β1-блокатора бисопролола (степень доказанности С) [240].

При сочетании ХСН и  СД 2 типа назначение β-АБ абсолютно показано. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются. Препаратом выбора в таких ситуациях является карведилол, который в отличие от всех других β-АБ даже улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину (степень доказанности А) [241].

В настоящее время при  непереносимости β-АБ у больных ИБС рекомендуется применение препаратов, изолированно снижающих ЧСС, или блокаторов If каналов (ивабрадин). В исследовании BEAUTIFUL было доказано, что пациенты с ИБС и ЧСС более 70 уд/мин имеют достоверно более высокий риск смерти (на 34%),ОИМ и обострения ХСН (на 53%), несмотря на проводимую терапию, включавшую почти у 90% пациентов β-АБ. Причем зависимость между ЧСС и риском обострений ХСН была линейной, риск плохого прогноза максимально возрастал при ЧСС выше 90 уд/мин. В исследовании BEAUTIFL применение комбинации ивабрадина с β-АБ у больных ХСН и средней исходной ЧСС 78 уд/мин не снижало риска смерти и обострений ХСН, хотя способствовало достоверному снижению коронарных осложнений (ОИМ и необходимости в реваскуляризации). Результаты исследования SHIFT, в котором комбинация ивабрадина с β-АБ исследуется у пациентов с выраженной ХСН, поможет прояснить истинные позиции блокаторов у каналов в лечении больных с декомпенсацией.

Как и в случае с иАПФ, приводим подробные правила безопасного  лечения β-АБ больных ХСН, что позволяет максимально уменьшить риск осложнений:

Пациенты должны находиться на терапии иАПФ (при отсутствии противопоказаний) или на лечении  АРА (первый выбор - кандесартан).

Пациенты должны находиться в относительно стабильном состоянии  без внутривенной инотропной поддержки, без признаков выраженных застойных  явлений на подобранных дозах  диуретиков.

Лечение следует начинать с небольших доз (табл. 19) с последующим  медленным повышением до целевых  терапевтических дозировок, применявшихся  в крупномасштабных исследованиях. При условии хорошей переносимости  терапии β-блокатором доза препарата удваивается не чаще, чем один раз в 2 недели. Большинство пациентов, получающих β-АБ, могут начинать лечение и наблюдаться в амбулаторных условиях.

В начале терапии и в  процессе титрования могут развиться  преходящие нарушения: гипотония, брадикардия  и/или ухудшение СН, что требует  своевременного их выявления и устранения. С этой целью целесообразно придерживаться следующей тактики:

контроль за симптомами СН, признаками застоя жидкости, уровнем  АД, ЧСС;

при нарастании симптомов  СН в первую очередь следует увеличивать  дозу диуретиков и иАПФ; при неэффективности  этой меры - временное снижение дозы β-адреноблокатора. После стабилизации состояния терапия β-АБ возобновляется, вновь начиная со стартовой дозы;

при развитии гипотонии следует  уменьшить дозу вазодилататоров; только при неэффективности этой меры показано временное снижение дозы β-АБ (до стабилизации АД);

при возникновении брадикардии  следует уменьшить дозу или прекратить прием препаратов, урежающих ЧСС; при необходимости возможно временное  снижение дозы β-АБ либо их полная отмена в случае крайней необходимости;

по достижении стабильного  состояния всегда старайтесь возобновить  лечение и/или продолжить титрование дозы β-блокаторов.

Если при декомпенсации  СН пациент нуждается в инотропной поддержке, то средством выбора следует  считать сен-ситизаторы кальция (левосимендан), поскольку их гемо-динамические эффекты  не зависят от степени блокады  β-адренорецепторов [242].

Следующие категории больных  ХСН при лечении β-АБ нуждаются в особом наблюдении специалиста-кардиолога:

Тяжелая ХСН (III-IV ФК)

СН неизвестной этиологии

Наличие относительных противопоказаний: брадикардия, низкое АД, плохая переносимость  низких доз β-блокаторов, сопутствующий обструктивный бронхит

Сведения об отмене β-блокаторов в прошлом из-за побочных реакций или обострения симптоматики ХСН.

3.1.4. Антагонисты альдостерона