Предмет и задачи клинической фармакологии

Вопреки распространенному мнению, стоимость ЛС не является основной составляющей стоимости медицинских услуг в целом. Значительно большую роль в цене медицинской помощи играют услуги врача, пребывание больного в стационаре, стоимость хирургических вмешательств и др. Доля ЛС в расходах на здравоохранение составляет от 7-8% (США) до 15,9% (Япония). В России затраты на приобретение ЛС представляются непрпорционально высокими и достигают в среднем 20% бюджета ЛПУ (для некоторых регионов в 1996 г. этот показатель достигал 90%). Общие расходы федерального бюджета на приобретение ЛС в 1996 г. составил 729 млрд. неденоминированных рублей, еще 5837,8 млрд. пришлосьна долю местных бюджетов, а с учетом расходов граждан общие цифры должны быть значительно выше.

ЛС в жизни человека сегодня играют значительно большую роль, чем 100 лет назад. Средний американец тратит 1.19$ в день на приобретение ЛС (0,06$ в 1913 г.). Эта сумма больше ежедневных затрат на электроэнергию, газ, телефон и табачные изделия. От 30 до 40% населения принимает различные препараты ежедневно , в 60% случаев без назначения врача. Лишь в одном случае из трех ЛС назначается для лечения острых заболеваний, чаще причиной назначения ЛС является необходимость длительной терапии хронических заболеваний. До 10% населения принимают более 3 ЛС одновременно, а вероятность использования фальсифицированных ЛС составляет 4-5% (в США). В целом ежегодные расходы на приобретение ЛС в развитых странах колеблются от 101 (Канада) до 454 $ (США) и в основном зависят от внутренней конъюнктуры цен.

Следует подчеркнуть, что:

·                   ЛС все чаще выступают не только в качестве средства медицинской помощи, но и в качестве товара, подчиняющегося всем законам рынка,

·                   Прием ЛС для многих больных (а ингда и для практически здоровых людей) стал неотъемлемой частью стиля жизни, при этом потребители фармацевтической продукции часто считают, что обладают достаточными знаниями и опытом для самостоятельного лечения,

·                   Высокие прибыли и одновременно интенсивная конкуренция на фармацевтическом рынке могут стимулировать (что и происходит на практике) выпуск малоэффективных ЛС, создание фальсификатов и недобросовестную рекламу,

·                   Обилие фармацевтической продукции и значительный прессинг со стороны производителей часто не позволяют врачам объективно и взвешенно подойти к выбору ЛС для лечения конкретного больного,

·                   Применение более дорогостоящих, но необязательно более эффективных ЛС ложится тяжелым бременем на бюджет граждан и государства,

·                   Неадекватное использование ЛС отрицательно сказывается на здоровье людей и способно подорвать авторитет медицины в целом, что и наблюдается в нашей стране в течение последних лет.

Государство и профессиональные фармацевтические и медицинские сообщества должны контролировать рынок ЛС в интересах потребителей и системы здравоохранения  в целом. Специфика вопроса требует привлечения:

·                   Методов контроля эффективности ЛС, позволяющих выявить более эффективные препараты и точнее определить области применения различных средств.

·                   Методов оценки безопасности ЛС и контроля за нежелательными реакциями на ЛС,

·                   Методов выявления нежелательных взаимодействий ЛС,

·                   Методики экспертизы генерических препаратов (изучение биоэквивалентности, сравнение фармакокинетических параметров и др.)

·                   Методов, оценивающих применение ЛС в крупных популяциях больных (фармакоэпидемиология)

Вопрос № 4. Клиническая фармакология как врачебная специальность

Функции врача-клинического фармаколога:

а) улучшение лечения больных путем разработки методов более безвредного и эффективного применения лекарств, то есть выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного, определение наиболее подходящих лекарственных форм и режима их применения, выбор пути введения препарата, наблюдение за действием лекарственного средства, предупреждение и устранение побочных реакций и нежелательных последствий взаимодействия лекарственных веществ;

б) накопление информации с помощью научных исследований;

в) передача накопленных знаний путем обучения;

г) организация лабораторных и информационных служб;

д) консультации по планированию исследований;

е) непосредственное участие в лечебном процессе

МЗ РФ № 131 от 05.05.97 о введении в реестр врачебных специальностей должности врача клинического фармаколога.

Вопрос № 5. Стандарты клинических исследований: GCP – качественная клиническая практика.

Согласно международному руководству по качественной клинической практике (ICN/GCP), под клиническим исследованием понимают «изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека, направленное на  выявление или подтверждение клинических, желательных фармакодинамических свойств исследуемого препарата, и/или проводимое с целью выявления его побочных эффектов и/или с целью изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения». Целью клинических исследований является получение достоверных данных об эффективности и безопасности препарата, не подвергая при этом пациентов – субъектов исследования необоснованному риску.

На заре проведения клинических исследований многие результаты фармакологических проб на лабораторных животных автоматически переносились на человека. Позднее, когда необходимость использовать в качестве субъекта исследования именно человека была всеми осознана, клинические исследования чаще проводились независимо от согласия пациента. История знает случаи проведения заведомо опасных исследований на социально незащищенных лицах (заключенные, психически больные, национальные меньшинства). Потребовалось много времени для того, чтобы сравнительный дизайн исследования (группа сравнения и группа вмешательства) стал общепринятым. Неверное планирование исследований ошибки в  анализе результатов и откровенные фальсификации стали причиной ряда гуманитарных катастроф, связанных с выпуском токсичных препаратов: раствор сульфаниламида в этиленгликоле (1937) , талидомид (1961), беноксапрофен (1982).  Это потребовало участия государства в защите интересов субъектов исследований и потребителей ЛС. Первой государственной организацией, регулирующей вопросы, связанные с клиническими исследованиями, стала американская Food and Drug Administration (FDA) , которая в 1977 г. предложила концепцию качественной клинической практики (Good Clinical Practice - GCP) . Важнейшим документом, определяющим права и обязанности участников клинических исследований, является Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации (1968). В дальнейшем в результате многочисленных доработок появился итоговый документ – Руководство по качественной клинической практике (ICN GCP). Положения ICN GCP согласуются с требованиями к проведению клинических исследований ЛС в РФ и отражены в Федеральном законе «О лекарственных средствах » (№ 86-Ф3 от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000). Другим официальным документом, регламентирующим проведение клинических исследований в нашей стране, стал отраслевой стандарт «Правила проведения качественных исследований в нашей стране, стал отраслевой стандарт «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ » (ОСТ 42-511-99, утвержден МЗ 29.12.98).

Согласно этим документам, под качественной клинической практикой понимается «стандарт планирования, выполнения, мониторинга, аудита и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов, который служит для общества гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также защищенности прав, здоровья и анонимности субъектов исследования».

Выполнение клинических исследований на всех этапах (проведение исследования, сбор данных и их дальнейшая обработка)подвергается многостороннему контролю со стороны спонсора исследования, аудита, органов государственного контроля и независимого этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в соответствие с принципами Хельсинской декларации. 

Последовательность проведения исследования:

·                   Постановка исследовательского вопроса, например, действительно ли препарат Х достоверно снижает уровень АД, или действительно ли препарат Х снижает АД лучше, чем препарат Y.

·                   Разработка протокола исследования,

·                   Дизайн исследования (в первом случае прпарат Х сравнивают с плацебо-группой, в другом препараты X и Y сравнивают между собой),

·                   Объем выборки

·                   Продолжительность исследования,

·                   Критерии включения и исключения больных.

·                   Оценка эффективности.

·                   Оценка безопасности

·                   Статистическая обработка данных

·                   Предварительная работа по протоколу, его  пересмотр,

·                   Сздание форм регистрации данных исследования,

·                  Представление протокола исследования в  органы государственного контроля и этический комитет,

·                   Проведение исследования,

·                   Анализ полученных данных,

·                   Формулирование выводов и публикация результатов исследования,

Этапы клинического исследования ЛС

И производитель, и общество заинтересованы в том. Чтобы в ходе исследований, предшествующих регистрации, была получена как можно более точная и полная информация о КФ, терапевтической эффективности и безопасности нового ЛС. Подготовка регистрационного досье невозможна без ответа на эти вопросы. В связи с этим регистрации нового ЛС предшествует несколько десятков различных исследований, причем с каждым годом увеличивается как число исследований, так и число участников исследования. Общий цикл исследований нового ЛС обычно превышает 10 лет. В связи с этим разработка нового ЛС становится уделом только крупных фармацевтических компаний, а общая стоимость исследовательского проекта превышает 350 млн $.

Первые, доклинические исследования начинаются вскоре после синтеза новой, потенциально эффективной молекулы. Их суть заключается в проверке гипотезы о предполагаемом фармакологическом действии нового соединения. Параллельно  изучают токсичность соединения, онкогенное и тератогенное действие. Все эти исследования выполняют на лабораторных животных, и их общая продолжительность составляет 5-6 л. В результате такой работы на 5000-10 000 новых соединений отбирается около 250. Применение методов генной инженерии способно несколько сократить этот исследовательский процесс.

Собственно клиническое исследование условно разделяют на 4 периода.

I  фаза клинических  испытаний

Как правило, проводится на 28-30 здоровых добровольцах. Цель заключается в изучении ФК и ФД потенциального ЛС, уточнения режима дозирования и получения данных по безопасности препарата. Обычно все эти исследования проводят для различных доз, лекарственных форм и путей  введения, в ходе 1 фазы исследований можно также оценивать влияние на ФК и ФД нового препарата других ЛС, функционального состояния организма, приема пищи и др.

Важной целью 1 фазы клинических испытаний служит выявление потенциальной токсичности и нежелательных лекарственных реакций, но эти исследования непродолжительны и проводятся у незначительного количества участников, поэтому в ходе этой фазы удается выявить только наиболее часто встречающиеся   и выраженные нежелательные явления, связанные с применением нового ЛС.

В ряде случаев (онкологические препараты, препараты для терапии ВИЧ-инфекции и т.п.)  исследования 1 фазы можно проводить у больных. Это позволит ускорить создание нового препарата и не подвергать добровольцев необоснованному риску, хотя такой подход является скорее исключением.

Исследования 1 фазы позволяют:

·                  Оценить переносимость и безопасность нового препарата,

·                  В ряде случаев получить представления о его ФК (у здоровых людей, что имеет ограниченное значение),

·                  Определить основные фармакокинетические константы (Сmax, t1/2, Cl и т.д.),

·                  Сравнить ФК нового препарата при использовании различных лекарственных форм, путей и способов назначения.

Исследования II фазы – первые исследования у больных. Объем этих исследований значительно больший, чем в первой фазе, 100-200 (до 500) пациентов. Во II фазе уточняют эффективность и безопасность нового препарата, а также диапазон доз для лечения больных. Эти исследования дают представления о ФД нового ЛС. Обязательными условиями проведения исследований II фазы являются сравнительный дизайн и включение контрольной группы (что нехарактерно для 1 фазы).

Исследования II фазы подразделяют на:

·                    Фазу IIa – небольшие по числу пациентов пробные (pilot trial)исследования. Проведение этих исследований позволяет продемонстрировать эффективность нового препарата для того, чтобы решить вопрос о целесообразности его дальнейшегй разработки и планирования дальнейших более дорогостоящих исследований,

·                    Фазу IIb- базовые клинические исследования (pivotal trial), в ходе которых доказывается эффективность нового препарата для лечения или профилактики какого-либо заболевания.