Предмет и задачи клинической фармакологии

Исследования III фазы – планируются у большого числа больных (до 10 000 и более), а условия их проведения максимально приближены к обычным условиям лечения больных с определенным заболеваниям. Исследования этой фазы крупные (полномасштабные), рандомизированные и сравнительные. Предметом изучения становится не только ФД нового ЛС, но и его клиническая эффективность

В III фазе исследований препарат сравнивают по эффективности и безопасности с плацебо (плацебо-контролируемое исследование)или/и с другим маркерным препаратом, т.е. с ЛС, обычно используемым в данной клинической ситуации и обладающим хорошо известными лечебными свойствами.

Подача компанией-разработчиком заявки на регистрацию ЛС не означает завершения исследований. Исследования III фазы, выполненные до подачи заявки, называют исследованиями IIIa фазы, а после подачи заявки – IIIb фазы. Последние проводятся для получения более полной информации о клинической и фармакоэкономической эффективности ЛС. Такие исследования могут расширить показания к назначению нового ЛС. Инициатором дополнительных исследований могут стать и государственные органы, отвечающие за процесс регистрации, если результаты предшествующих исследований не позволяют однозначно высказаться о свойствах и безопасности нового ЛС.

К концу II фазы из 250 перспективных соединений остаются только 4-5, дальнейшая разработка которых представляет интерес. Исследования III фазы проводят у большего числа больных, что позволяет точнее оценить терапевтическую эффективность нового препарата в сравнении с существующими. Одновременно собирают материал по нежелательным лекарственным реакциям иопределяют область применения нового препарата. В итоге регистрации достигает только 1 препарат из 5000-10000 потенциально активных соединений.

Результаты III фазы становятся определяющими при принятии решения о регистрации нового ЛС. Такое решение может быть принято, если препарат:

·                    Более эффективен, чем уже известные ЛС аналогичного действия,

·                    Обладает эффектами, которые не свойственны уже существующим препаратам,

·                    Имеет более выгодную лекарственную форму,

·                    Более выгоден в фармакоэкономическом отношении,

·                    Имеет преимущества при совместном применении с другими ЛС

·                    Имеет более простой способ применения.

Исследования IV фазы – конкуренция с новыми препаратами заставляет продолжать исследования и после регистрации нового ЛС (постмаркетинговые исследования), чтобы подтвердить эффективность препарата и его место в фармакотерапии. Кроме того, исследования IV фазы позволяют ответить на некоторые вопросы, возникающие в ходе использования препарата (оптимальная продолжительность лечения, преимущества и недостатки нового препарата в сравнении с другими, в том числе более новыми ЛС, особенности применения нового ЛС у пожилых, детей, отдаленные эффекты лечения, новые показания и пр.).

В ряде случаев исследования IV фазы проводят спустя много лет после регистрации ЛС. Примером подобных отсроченных исследований может служить исследование нитроглицерина и других нитратов.

Клинические исследования всех фаз проводят в официально сертифицированных государственными органами контроля центрах (медицинские центры, больницы, поликлиники), имеющих соответствующее научно-диагностическое оборудование и возможность оказания квалифицированной медицинской помощи больным с нежелательными лекарственными реакциями.

Несмотря на существенные затраты и строгую оценку эффективности, лишь 1 из каждых 10 зарегистрированных новых препаратов имеет лидирующее положение на рынке ЛС (например, лосек, норваск, пульмикорт), принося производителю значительную прибыль. Другие 8 новых зарегистрированных ЛС приблизительно окупают расходы на свое создание, и еще 1 препарат из 10 приносит убытки своему производителю и/или снимается с производства (грепафлоксацин, липобай).

Исследование биоэквивалентности. Большинство препаратов на фармацевтическом рынке являются воспроизведенными (генерическими). Фармакологическое действие и клиническая эффективность ЛС, входящих в состав этих ЛС, как правило, достаточно хорошо изучены. Однако эффективность генерических препаратов может существенно различаться.

Регистрация генерических препаратов может быть упрощенной (по времени и объему исследований). Сделать строго обоснованное заключение о качестве этих средств позволяют исследования по биоэквивалентности. В этих исследованиях генерический препарат срвнивают с оригинальным по биодоступности (т.е. сравнивают доли препарата, достигающие системного кровотока и время, за которое это происходит). При этом предполагают, что биоэквивалентные препараты обладают одинаковой эффективностью и безопасностью.

Биоэквивалентность изучают на небольшом (20-30) числе здоровых добровольцев, при этом используют стандартные для исследоания ФК процедуры (построение фармакокинетической кривой, исследование AUC, t ?, Cmax).

2. Глава 2. Основы клинической  фармакокинетики

Фармакокинетика  от греч.  рharmacon – лекарство, kineo - двигать  – раздел фармакологии, изучающий движение лекарственного средства в организме. От пути введения в организм, далее всасывания (или абсорбции), распределения, биотрансформации и выведения (экскреции). Важно подчеркнуть, что фармакокинетика оценивает все этапы движения вещества в организме  количественно, используя математические модели, для как можно более полного понимания ответа на вопрос: в какой минимальной дозе лекарство способно вызвать максимальный по силе, ожидаемый врачом и пациентом эффект и принести при этом минимум вреда?

Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ. (Образно говоря, фармакокинетика - это все то, что делает организм с лекарственным препаратом, а фармакодинамика - это то, что происходит во времени в тканях, органах, системах организма под влиянием лекарств).

Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров.

Константы скорости элиминации (Кel), абсорбции (Ка) и экскреции (Кех) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.

Прежде, чем оценивать движение лекарства в организме, врач должен выбрать путь введения, способ назначения. Принято выделять энтеральные (через пищеварительный) и парентеральные (минуя пищеварительный) тракт. К энтеральным путям введения относят: введение через рот (per os), под язык (сублингвально), буккальный, в двенадцатиперстную кишку (через зонд),  в прямую кишку (ректально). К парентеральным, требующим в большинстве случаев соблюдения правил асептики и антисептики, относят – подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисуставной, внутрибрюшинный, интрастернальный, ингаляционный, субконъюнктивальный и некоторые другие пути введения.

Самый распространенный путь введения лекарств – введение их через рот. Всасывание препарата начинается уже в ротовой полости, частично осуществляется и в желудке, но в значимом количестве происходит в тонком кишечнике, чья всасывающая поверхность имеет размер около 200 м2 и очень интенсивно кровоснабжается.

Выделяют несколько механизмов всасывания (абсорбции):

Пассивная диффузия – способ всасывания ЛС, при котором лекарства проникают (диффундируют) через фосфолипидный слой клеточной мембраны (растворяясь в жирах) по градиенту концентраций (без затраты энергии, то есть пассивно, а не активно, от большего количества к меньшему). Из определения понятно, что ЛС тем лучше будет всасываться, чем более липофильным, то есть жирорастворимым оно будет. И, наоборот, более гидрофильное, ионизированное, диссоциированное на ионы, лекарство всасывается гораздо хуже или не всасывается вовсе. Таким образом, необходимо знать, липофильное ЛС или гидрофильное, а это во многом определяется является ли оно слабой кислотой или слабым основанием. У кислот и оснований разный показатель рК. Что такое рК? Это показатель рН среды при котором 50% (1/2) молекул вещества находится в ионизированном состоянии. рК постоянный, заранее врачу известный  показатель, характеризующий  ЛС.

Таким образом, зная рН среды и рК вещества (табличный материал) можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а значит степень его всасывания из ЖКТ и выведения почками при различных значениях рН среды. Рассмотрим примеры. Ацетисалициловая кислота – слабая кислота, ее рК 3,5, попадая в мощное кислое содержимое желудка (рН на высоте секреции 1,5-2,2) плохо диссоциирует на ионы, а значит,  лучше всасывается. В 12 п к/ке рН = 5-6, значит степень всасывания уменьшается, а в тонком кишечнике рН вовсе 8.  Эфедрин имеет рК 10,6, является слабым основанием, по приведенной формуле степень диссоциации эфедрина в тонком кишечнике минимальна, а значит именно в нем он подвергается более полному всасыванию. Зная свойства лекарственной молекулы и характер изменения рН среды особенно при определенных болезнях можно прогнозировать снижение эффекта или увеличение риска проявления токсичности, менять дозовый режим, способ применения и др. ЛС со свойствами кислот или оснований при рН крови, как правило, находятся в высокоионизированном состоянии, всасываются незначительно, и назначаются парентерально.

Помимо липофильности самого ЛС имеет значение и рН среды, которое меняется в зависимости от ряда условий. Так, бактериальное воспаление вызывает сдвиг рН крови в кислую сторону, в очаге гнойного воспаления всегда кислое рН, при повышенной секреции в ЖКТ рН значительно сдвигается в кислую сторону. И, наоборот, при ряде состояний, например, дыхательном алколозе, сдвиг рН меняется в щелочную сторону. На всасывание оказывает влияние и прием пищи, так продукты особенно мясные и молочные – естественные буферы и снижают кислотность. Сами по себе лекарственные препараты могут быть кислотолабильны и в условиях даже незначительного повышения секреции фракция всасывания значительно снижается (ампициллин, эритромицин).

1.                  Фильтрация, менее значимый способ  абсорбции без затраты энергии, при котором через так называемые  поры между клетками эпидермиса, эпителия слизистой ЖКТ, эндотелия  капилляров размером 0,4-1,0 нм проходят  еще более малые молекулы ЛС  с массой 100-150 дальтон (вода, литий, этанол, мочевина). Фильтрация через поры  зависит от гидростатического  и осмотического давления. Данный  механизм всасывания ЛС менее  значим, так как большинство современных ЛС имеют большой молекулярный вес.

2.                  Активный транспорт – вид всасывания,  при котором проникновение молекул  ЛС осуществляется с помощью  специальных носителей (белки-ферменты, транспортные белки, трансмиттеры) с затратой энергии. Так, например, происходит проникновение хлористого  калия на аспарагинате магния  при использовании энергии АТФ, именно по этому препараты калия – аспаркам и панангин содержат и магний. Роль трансмиттера для калия может выполнить и гаммааминомасляная кислота (в условиях реанимации, когда ГОМК назначают как антигипоксант для предотвращения повреждения нейронов ЦНС).

3.                  Пиноцитоз – еще один вид  абсорбции, при котором ЛС с  молекулярной массой 1000 дальтон, могут  войти в клетку только с  помощью захвата их пузырьком (вакуолью), образованной из клеточной  мембраны. Пузырек мигрирует по  цитоплазме к противоположной  стороне клетки, где путем экзоцитоза  содержимое пузырька выводится  наружу. Так всасываются вещества  полипептидной структуры, цианокобаламин  Вит В12 с внутренним фактором  Касла.

Не так давно открыт специальный мембранный транспортер – Р-гликопротеин. Он способствует выведению веществ в просвет кишечника и препятствует  их всасыванию. Такой транспортер имеется не только в ЖКТ, но в ГЭБ, почках, печени, плаценте и других тканях, Имеются ЛС, тормозящие действие Р-гликопротеина (ингибиторы)  - циклоспоринА, хинидин, верапамил, итраконазол. И есть индукторы (стимуляторы)этого транспортера, например, рифампицин.

Чаще всего абсорбция описывается в фармакокинетических моделях с помощью К ab (скорости поступления препарата в кровь из места его введения) и Т 1\2 ab  временем, необходимым для поступления в кровь половины дозы препарата из места введения.

Факторы, влияющие на величину абсорбции

1.      Состояние  пациента по степени тяжести

2.      Скорость  кровотока

3.      Площадь  всасывания

4.      Скорость  тракции химуса

5.      Липофильность  молекулы

6.      Взаимодействие  лекарств

Период полувыведения (Т1/2) - время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата  в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т1/2  = 0,693/ Кel). Период полуабсорбции (Т1/2,а) - время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения  в кровь, пропорционален константе скорости абсорбции (Т1/2,а= 0,693/ Ка).

После прохождения через стенку ЖКТ ЛС поступают в кровоток портальной системы и печень. Некоторые вещества, поступая в печень, под влиянием ее ферментов подвергаются значительным изменениям. Биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом или эффектом первичного прохождения. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от особенностей структуры ЛС и  скорости печеночного кровотока.

Лекарственные вещества с высокой степенью пресистемного метаболизма:

Амитриптилин 

Нифедипин 

Дигидроэргот

Ацетилсалицил 

Папаверин 

Дезипрамин

Верапамил