Предмет и задачи клинической фармакологии

Последний этап взаимодействия ЛС с живым организмом является их выведение или экскреция.

ЛС могут выводиться почками, печенью, ЖКТ, легкими, кожей, слюнными железами, потовыми железами, молоком матери. Но главнейшее из звеньев – это почки!

Выведение ЛС почками определяется 3 процессами, осуществляемыми в нефроне:

1.                 пассивной клубочковой фильтрацией

2.                 пассивной диффузией через канальцы  или реабсорбцией

3.                 активной канальцевой секрецией

Неионизированные ЛВ, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в почечных клубочках, но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. Таким образом, только очень небольшое количество препарата появляется в моче.

Ионизированные ЛВ, плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации,  и не реабсорбируются.

Пассивная диффузия – двунаправленный процесс, и ЛВ могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении в зависимости от их концентрации и рН среды (например,  салицилаты).

Значение рН мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты быстро элиминируются при щелочной реакции мочи, например, барбитураты и салицилаты, а слабые основания быстро экскретируются при кислой среде (фенамин). Поэтому при остром отравлении барбитуратами необходимо подщелачивать мочу, что достигается в/в введением растворов соды, последнее улучшает экскрецию барбитурата.

Если же значение рН не соответствует оптимальному для экскреции ЛС значению, действие этих ЛВ может быть пролонгировано.

При щелочной реакции мочи канальцевая реабсорбция слабых кислот минимальна, так как основная масса этих веществ находится в ионизированном состоянии в щелочной среде. Аналогичная ситуация в отношении слабых оснований при кислой реакции мочи. Выведение слабых оснований и кислот может быть ускорено, если высокий диурез поддерживается введением маннитола и диуретиков, а также корригируется значением рН мочи до оптимального применительно к данному препарату.

При патологии почек способность их экскретировать ЛВ снижается.В результате, даже при использовании обычных доз препаратов, уровень их в крови повышается и пролонгируется действие. В связи с этим требуется корректировка дозового режима.

В литературе часто встречается термин элиминация, нередко как синоним экскреции. Однако под элиминацией ЛС следует понимать весь комплекс биотрансформирующих  и экскретирующих реакций, направленных на очищение организма от ЛВ. Процесс элиминации описывают таким показателем как клиренс, говорят о почечном клиренсе, печеночном клиренсе, соотношении их друг к другу.

Если имеется патология элиминирующих ЛС органов и систем, может происходить накопление ЛС в организме или его кумуляция (аккумулятор - накопитель). В таких случаях нужно уменьшать вводимую дозу и (или) выбирать прерывистый режим назначения.

Если ФК изучает то, что организм делает с лекарством, то ФД изучает все то, что лекарство делает с организмом.

ФД рассматривает:

1.                 механизмы действия ЛС

2.                 фармакологические эффекты

3.                 локализацию действия ЛС

Механизмы действия ЛС подразделяются на рецепторные и нерецепторные.

Рецепторные механизмы действия ЛС встречаются гораздо чаще.

Рецепторы – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям.

Избирательная чувствительность ЛС к рецептору означает тот факт, что ЛС может за счет сродства или аффинитета связываться с данным рецептором. Если после взаимодействия с рецептором ЛС вызывает определенные биохимические и физиологические изменения в организме, то говорят о наличии внутренней активности у ЛС и возникновении фармакологического эффекта.

ЛС могут взаимодействовать за счет аффинитета с рецептором и реализовывать свою внутреннюю активность, в этом случае ЛС является агонистом.

Если же вещество имеет способность только связываться с R, то есть обладает аффинитетом, но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие то же сродство к R или более слабое, но обладающее менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор. Например, атропин блокирует рецепторы и препятствует действию ацетилхолина, то есть является его антагонистом.

Если ЛВ воздействует только на определенные виды рецепторов, достаточно специфичные, тогда такое действие называют избирательным, или селективным, а рецептор в силу схожести его пространственной структуры (соответствия молекуле ЛВ) в этом случае называют комплементарным.

Выделяют следующие 4 вида рецепторов;

1.                 Рецепторы, осуществляющие прямой  контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами относятся Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глутаматные рецепторы.

2.                 Рецепторы, сопряженные с эффектором  через систему «G-белки-ионные  каналы». Такие рецепторы имеются  для многих гормонов и медиаторов (М-холинорецепторы, адренорецепторы).

3.                 Рецепторы, осуществляющие прямой  контроль функции эффекторного  фермента. Они непосредственно связаны  с тирозинкиназой и регулируют  фосфорилирование белков. По такому  принципу устроены рецепторы  инсулина, ряда факторов роста.

4.                 Рецепторы, контролирующие транскрипцию  ДНК. В отличие от мембранных  рецепторов I-III типов, это внутриклеточные  рецепторы (растворимые цитозольные  или ядерные белки). С такими  рецепторами взаимодействуют стероидные  и тиреоидные гормоны.

В настоящее время рецепторные представительства, подтипы плодотворно изучаются и на этой базе создаются новые классы высокоэффективных и безопасных  лекарственных средств.

Вторая группа механизмов связана с ЛС, которые в силу своих физико-химических свойств, действуют не через рецепторы, а, например, на специфические ферменты (ингибиторы АПФ), или оказывают физико-химическое воздействие на мембраны клеток, например фторотан на нервные клетки. Нерецепторные механизмы действия ЛС встречаются гораздо реже.

Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину), такое вещество называется миметиком (от лат. Mim – подражаю, пантонима, мимикрия), например, холиномиметик, адреномиметик.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т.д.).

Встречающийся в литературе термин «литик»-устаревший, являющийся синонимом блокатора,  означает растворение, то есть как бы исчезновение эффекта эндогенного медиатора.

Различают следующие виды действия ЛС на организм:

1.                 Местное действие лекарств –  действие ЛВ, возникающее на месте  его применения. Например, обволакивающие  средства (отвар семян льна)покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. В чистом виде встречается редко, так как вещества частично все-таки всасываются.

2.                  Рефлекторное действие – это  когда ЛВ действует на путях  рефлекса, то есть оно влияет  на экстеро или интерорецепторы  и эффект проявляется изменением  либо соответствующих нервных  центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников  при патологии органов дыхания  улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует  экстерорецепторы кожи). Препарат  цититон (дыхательный аналептик) оказывает  возбуждающее действие на хеморецепторы  каротидного клубочка и, рефлекторно  стимулируя центр дыхания, увеличивает  объем и частоту дыхания. Другой  пример – использование нашатырного  спирта при обмороке (аммиака), рефлекторно  улучшающего мозговое кровообращение.

3.                  Резорбтивное действие – действие  ЛВ после его всасывания –  резорбции в кровоток, а затем  в ткани.

По характеру действия ЛС, несмотря на многообразие фармакологической активности  разных ЛС, выделяют:

1.                 тонизирование – повышение функции  до нормы;

2.                 возбуждение – повышение функции  сверх нормы;

3.                 успокаивающее действие – то  есть понижение повышенной функции  до нормы;

4.                 угнетение – снижение функции  ниже нормы;

5.                 паралич – прекращение функции:

6.                 сумма тонизирующего и возбуждающего  действия дает стимулирование.

Основными называют те эффекты, на которые врач рассчитывал назначая то или иное ЛС. Например, обезболивающий при назначении анальгетика, облегчающий кашель при назначении отхаркивающего средства и пр.

Неосновные – это те эффекты, которые возникли поскольку присущи данному ЛС, они могут быть желательными или нежелательными (побочными эффектами). Например, при отеках назначили мочегонное – фуросемид, получили основной эффект – диуретический, стимуляцию диуреза. Одновременно снизили АД, неосновной эффект в случае  исходно повышенного АД у больного стал желательным, а вот потеря калия и сгущение крови являются в данном примере нежелательными побочными эффектами.

В случае передозировки ЛВ, сознательного или случайного, выраженной кумуляции, задержке метаболизма, нарушении экскреции могут развиваться токсические реакции, которые проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем организма (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота  в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения угнетение жизненноважных центров продолговатого мозга и пр.).

На силу действия и выраженность фармакологического эффекта влияют:

1.                  Химическое строение – структура  радикалов, величина положительно  заряженного атома и концентрация  заряда, пространственное строение  вещества определяют комплементарность, как уже упоминалось выше;

2.                 Физико-химические свойства –  растворимость в липидах, степень  диссоциации на ионы, степень  летучести и др.

3.                 Фармакокинетические факторы –  величина и скорость абсорбции, характер распределения, выраженность  кумуляции, вид и скорость биотрансформации, экскреции;

4.                 Физиологические – возраст (перинатальная, педиатрическая, гериатрическая, репродуктивная фармакология), масса, пол, состояние организма (истощение, возбуждение и пр.).

5.                 Патологические – наличие заболеваний меняет и фармакокинетику, и ф/динамику ЛС. При базедовой болезни лучше переносятся токсические дозы морфина, но повышается чувствительность миокарда к адреналину.

6.                 Генетические – дефекты на  уровне генома, определяющие изменение  активности ЛС описаны в литературе. При отсутствии фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы  при талласемии невозможно назначение  антималярийных препаратов типа  примахина. Недостаточность фермента  бутирилхолинэстеразы в крови, встречающегося  у 1 из 2500 человек, является причиной  длительной миорелаксации на  введение дитилина.

7.                 Временные факторы  –  зависимость  фармакологического эффекта от  суточных, месячных, сезонных, годовых  ритмов выделена даже в самостоятельный  раздел – хронофармакологию.  Подтверждено, что эффективность  фуросемида выше при назначении  в ранние утренние часы, а сердечных  гликозидов в вечерние.

8.                 Внушаемость больных или эффект  плацебо (пустышки). Например, эффект т всех витаминных и сосудистых средств типа кавинтона сопоставим с эффектом плацебо, пустышки. Особенно величина плацебо значима при парентеральном введении (лечит сама инъекция).

9.                 Приверженность больных лечению (комплайенс),

10.             Доза лекарства (виды доз, широта  терапевтического действия) также  определяет силу и выраженность  фармакологического эффекта.

Дозой называют количество ЛВ, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела, например, 1 мкг/кг. Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Врачу необходимо ориентироваться не только в разовой (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).

Минимальные дозы, в которых ЛС вызывают начальный терапевтический эффект, называют пороговыми, или минимально действующими (терапевтическими) дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых ЛС оказывают необходимое оптимальное фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении больному эффект недостаточно выражен, дозу повышают до высшей терапевтической дозы. Высшие терапевтические дозы могут быть разовыми и суточными. Высшая разовая доза – это максимальное количество лекарственного препарата, которое без вреда для больного может быть введено однократно. Этими дозами пользуются редко, в крайних случаях, в жизнеспасающих ситуациях. Средние терапевтические дозы составляют обычно 1/3-1/2 от высшей разовой дозы. ВРД и ВСД указаны в Государственной фармакопее. В некоторых случаях указывается курсовая доза (например, при использовании химиотерапевтических средств). Различают также токсические и смертельные дозы. ED99 – доза ЛВ, вызывающая основной эффект у 99 больных из 100. TD1 – доза вещества, вызывающая токсический эффект всего у одного больного из 100 принимавших. ED1 – доза вещества, вызывающая эффект всего у одного больного из 100 человек, принимавших ЛС.