Предмет и задачи клинической фармакологии

Автор работы: Пользователь скрыл имя, 19 Октября 2014 в 19:59, контрольная работа

Описание работы

Основные задачи клинической фармакологии:
1. клинические испытания новых фармакологических средств,
2. клинические исследования и переоценка старых препаратов,
3. разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств,
4. организация информационных служб и консультативной помощи различным специалистам,
5. разработка новых схем и способов применения препаратов;
6. участие в создании формуляров ЛС; оптимизацию фармакотерапии в отдельных лечебных учреждениях;
7. оценка экономических и социальных результатов использования ЛС;
8. обучение студентов и врачей.

Файлы: 1 файл

клиника.docx

— 1.22 Мб (Скачать файл)

Пентоксифиллин 

Гидралазин

Дилтиазем 

Пропранолол 

Нитроглицер

Изосорбид 

Хлорпромазин 

Изадрин

Кетамин 

Налтрексон 

Скопаламин

Лидокаин 

Налоксон 

Тестостерон

Метопролол 

Морфин 

Фенацетин

Неостигмин 

6-меркаптопурин 

Лабеталол

Наиболее значимые ЛС с высокой степенью пресистемного метаболизма – антагонисты кальция, липофильные ?-блокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ.

В этой связи существует и понятие биодоступности (F), которое отражает количество неизмененного вещества, достигшего плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. При энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печень. Для суждения о биодоступности обычно измеряют площадь под кривой. По оси ординат (U) откладывают показатели концентрации в сыворотке крови, а по оси  абсцисс (C) время. (AUC).

F=AUC per os/AUS в/в х 100%

 Определяют также максимальную концентрацию вещества и время необходимое для ее достижения, сравнивают с максимальным эффектом, с площадью под кривой при применении этого же вещества, но в другой лекарственной форме или же сравнивают площадь под кривой при применении одного и того же средства, но выпускаемых разными производителями и т.д.. Абсолютной биодоступностью считают биодоступность при введении препарата внутривенно, она равна 100%. Все другие пути введения (пероральный, внутримышечный) имеют определенные потери вещества до поступления в кровоток (резорбции), поэтому говорят об относительной биодоступности.

Распределение препарата в организме характеризуют  период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрация, объем распределения. Период полураспределения (Т1/2, a) - время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50 % от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями. Кажущаяся начальная концентрация (С0) - концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям. Равновесная концентрация (Сss) - концентрация препарата, которая установится в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах  выделяют максимальную (Сssmax) и минимальную(Cssmin) равновесные концентрации. Объем распределения препарата (Vd) характеризует степень  его захвата тканями из плазмы крови. Vd (Vd = D/C0) -  условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (C0).

Общий клиренс препарата (Clt) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (Clr)  и внепочечный  (Clеr)  клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренсов.

Основными физиологическими параметрами, определяющими клиренс, являются функциональное состояние печени, объем притока крови, скорость печеночного кровотока и функциональная способность соответствующих ферментов. Для определения клиренса используют формулу

Cl=Vd x Kel= D/AUC= Vd x 0,693/T1/2

Площадь под кривой “концентрация - время” (AUC) - площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC= Со / Кel). Прием заключается в том, что по оси ординат откладывают логарифмы концентрации лекарственного вещества (такой график называют полулогарифмическим, так как одна ось графика - логарифмическая, а другая - обычные величины, в данном случае - время). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами - объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина (AUC) пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUCt , например, площадь под кривой от 0 до 8 ч -AUC8.

Наиболее простой фармакокинетической моделью является однокамерная модель, при которой организм представляется в виде единой гомогенной камеры. Данная модель предполагает, что любые изменения концентрации лекарственного средства в плазме отражают изменения его содержания в тканях. Распределение препарата в однокамерной модели происходит быстро, вследствие чего вскоре устанавливается стационарное состояние между поступлением препарата в кровь и выходом из нее. Однако многие лекарственные вещества поступают в ткани и выходят из них очень медленно.

Более приемлемы двух- и трехкамерные модели. За центральную (обычно меньшую) камеру принимают плазму крови, составляющие  ее элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - плохо перфузируемые органы (мышцы, кожа, жир). В этих камерах лекарственное средство распределяется с разной скоростью: быстро - в центральной и медленно - в периферической, после чего частично выводится. В результате концентрация его быстро падает (a- фаза, или фаза распределения). Затем происходит интенсивное выведение лекарственного средства и его переход из периферической части в центральную (b - фаза, или фаза выведения). В определенный промежуток времени между этими фазами наступает равновесие. Выводится из организма лекарственное вещество только через центральную камеру, периферическая служит дополнительным резервуаром.

Абсолютная биодоступность (f) - часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь, в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения. Она равна отношению (AUCf / AUC)х(D/Df) , после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе  всасывания  в результате так называемого пресистемного метаболизма,  или “эффекта первичного прохождения”.

Лекарственное  средство может обладать тропностью (или сродством) к определенным органам и тканям, тогда они накапливаются, или депонируют, в этих тканях, создают в них депо. Депонируют в щитовидной железе препараты, содержащие йод, тетрациклин избирательно накапливается, депонируется в костной ткани и эмали зубов.

Лекарственное средство может обладать той или иной степенью сродства (аффинитета) к сывороточным белкам.  Степень аффинитета к сывороточным белкам очень важный фармакокинетический показатель. Во-первых, лекарство фармакологически активно только в свободном от связи с белком виде, значит,  лекарство с высоким аффинитетом начинает действовать медленно и не сразу проникает в органы и ткани. Во-вторых, чем больше аффинитет к сывороточным белкам, тем дольше задерживается ЛС в сыворотке крови. Такое присутствие  в плазме крови, случившееся из-за высокого аффинитета к сывороточным белкам, называют кумуляцией ЛС в крови. В-третьих, на величину эффекта влияет собственно количество сывороточного белка, которое меняется при различных заболеваниях и патологических состояниях, голодании, например, или циррозе печени (мало белка, больше свободная фракция ЛС). И, наконец, четвертое, при назначении нескольких ЛС одновременно, между ними может развиться конкуренция за связь с белком и меняться характер конечного фармакологического действия, например, концентрация  свободной фракции одного из участников комбинации может достигнуть опасного уровня. Например, если больной получает антикоагулянт фенилин,  и ему одновременно назначат аспирин, то последний может вызвать вытеснение фенилина из связи с сывороточным белком, свободная фракция фенилина в крови увеличиться и может возникнуть крововотечение.

Факторы, влияющие на уровень сывороточного белка

1.      недостаточное  питание,

2.      нарушенное  всасывание (синдром мальабсорбции),

3.      заболевания  печени,

4.      избыточная  гидратация,

5.      повышенная  проницаемость капилляров,

6.      беременность,

7.      нефротический  синдром,

8.      энтеропатии,

9.      катаболические  состяния (сепсис, лихорадка, раковая  кахексия).

Липофилильные ЛС создают депо в жировой ткани, их концентрация в жирах может значительно превышать,  создаваемую в крови. Для отражения неравномерного характера распределения ЛС в организме введен термин объема распределения.

Vd – кажущийся, гипотетический  объем жидкости, в котором нужно  растворить введенную дозу препарата, чтобы получилась концентрация, созданная в крови. Этот показатель  необходим, чтобы более точно  дозировать ЛС и достигать  большего эффекта при высокой  безопасности лечения.

Лекарственные средства с объемом распределения менее 0,2 л/кг:

1.      Аминогликозиды,

2.      Аспирин,

3.      Добутамин,

4.      Карбапенемы,

5.      Ибупрофен,

6.      Пенициллины,

7.      Вальпроевая  кислота,

8.      Кетопрофен,

9.      Цефалоспорины,

10.  Варфарин,

11.  Фуросемид,

12.  Гипотиазид,

13.  Хлорпропамид,

14.  Диклофенак,

15.  Пироксикам

Третьим этапом движения ЛС в организме является биотрансформация, или превращение.

Под биотрансформацией понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их переводу в более простые, ионизированные и, следовательно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. Другими словами, какой бы структурой принятое лекарство не обладало, встречающийся с ним фермент переводит его в состояние, удобное для выведения из организма.  Как правило, получающийся метаболит, более гидрофильный и легко выводится почками с мочой. Хотя некоторые ЛС, биотрансформируясь, образуют метаболиты, более активные по сравнению с вводимыми в организм веществами, подавляющее большинство ЛС инактивируется, разлагается до более простых, фармакологически менее активных и менее токсичных метаболитов.

Хотя некоторые ЛС, биотрансформируясь, образуют метаболиты, более активные по сравнению с вводимыми в организм веществами, подавляющее большинство ЛС инактивируется, разлагается до более простых, фармакологически менее активных и менее токсичных метаболитов.

Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных средств:

1.                 метаболическая трансформация

2.                 конъюгация

Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления,  восстановления и гидролиза. Это несинтетические реакции метаболизма,  которые можно разделить в зависимости от локализации биотрансформирующих систем на:

·                   осуществляемые ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов – микросомальные реакции;

·                   и реакции, катализируемые ферментами другой локализации немикросомальные;

Микросомальные реакции окисления и восстановления ЛС происходят при участии монооксигеназных систем печени, основными компонентами которых являются цитохром Р-450 и никотинамидаденин-динуклеотидфосфолирированный восстановленный (НАДФ·Н) при участи молекулярного кислорода. Если окисление связано, в основном, с микросомальными ферментами печени, то восстановление и гидролиз связан еще и с немикросомальными ферментами. Немикросомальная биотрансформация меньше значима, но то, что превращения ЛС происходит и в желудке, и в кишечнике, и в легких надо понимать. Такие часто употребляемые лекарственные средства, как аспирин и сульфаниламиды, превращаются в крови под влиянием ацетилхолинэстеразы. Окислению подвергаются эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Восстановление, происходящее под влияниемнитро и азоредуктаз, превращает левомицетин, нитразепам и др. Сложные эфиры (новокаин, атропин, АХ, дитилин) и амиды (новокаинамид) подвергаются гидролизу при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфотаз и др.

Коньюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединениемк ЛВ или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Присоединение метильной группы, метилирование превращает гистамин, катехоламины, ацетилирование (вхаимодействие с остатком уксусной кислоты) трансформирует сульфаниламиды, глюкуроновая кислота изменяет морфин, оксазепам до более высокополярных, хорошо растворимых в воде и плохо в жирах, плохо проникающих в ткани и, в большинстве случаев, фармакологически неактивных метаболитов.

С практической точки зрения важно знать, что среди лекарственных препаратов есть индукторы, стимуляторы микросомальных ферментов печени. К ним относят, например, фенобарбитал, кофеин, никотин, димедрол, кордиамин и др > 200! А есть ингибиторы микросомальных ферментов печени, угнетающие их активность. Их меньше, например, лидокаин, циметидин, пропранолол, верапамил. Логично, что при назначении каких-либо ЛС и индукторов микросомальных ферментов печени метаболизм ЛС ускоряется и клиническая эффективность падает. А при назначении ЛС и ингибиторов микросомальных ферментов печени метаболизм тормозится, концентрация в плазме возрастает,  и фармакологическая активность становится выше с риском передозировки! Иногда способность ЛС индуцировать микросомальные ферменты печени используют в медицине, например, фенобаритал ускоряет метаболизм патологического билирубина при желтухе новорожденных.

Информация о работе Предмет и задачи клинической фармакологии