Изготовление инфузионных растворов в аптечном производстве

Присутствие этих веществ в инъекционных растворах может вызвать у больного при введении в сосуды, спинномозговой канал пирогенную реакцию – повышение температуры тела, озноб, а высокое содержание привести к летальному исходу. Пирогенные реакции бывают при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях.

Пирогенные вещества термостабильны, проходят через многие фильтры, освободить от них воду и инъекционные растворы термической стерилизацией практически невозможно, поэтому очень важна профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается созданием асептических условий изготовления.

Проверке на апирогенность подвергают некоторые исходные вещества в виде растворов, например, 5%-ный глюкозы, изотонический натрия хлорида, 10%-ный желатина.

Контроль апирогенности воды для инъекций и растворов, изготавливаемых в аптеках, проводят один раз в квартал.

Биологическое испытание на пирогенность воды для инъекций проводят на трех здоровых кроликах, которые содержатся в оптимальных условиях. Этот метод дорогой и трудоемкий, кроме того, осложняется ндивидуальной чувствительностью животных на пирогенные вещества.

Наиболее перспективным методом испытания на пирогенность можно считать лимулус-тест (LaL -- тест). Лимулус-тест имеет преимущество по сравнению с испытанием на кроликах, но до сих пор в нашей стране это метод не является официальным и не применяется в аптеках.

Пирогены могут быть удалены: фильтрованием через мембранные фильтры; пропусканием через ионообменные смолы, с помощью обратного осмоса, гамма-облучения, дистилляции, ультрафильтрации и др.

Специальные требования. К отдельным группам инъекционных растворов предъявляют специальные требования:

изотоничность (определенная осмолярность);

изоионичность (определенный ионный состав, обусловленный состоянием плазмы крови);

изогидричность (определенное значение рН при различных состояниях организма – ацидоз или алкалоз);

изовязкость и другие физико-химические и биологические показатели, получаемые при введении в раствор дополнительных веществ.

Из перечисленных требований в аптечной практике чаще приходится решать вопросы, связанные с изотонированием (обеспечением изоосмолярности) инъекционных растворов. Изотонические растворы создают осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости (субконъюнктивальные инъекции), лимфы и др. Осмотическое давление крови и слезной жидкости в норме составляет 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением – гипотонические, с большим – гипертонические.

Изотоничность (изоосмолярность) – весьма важное свойство инъекционных растворов. Растворы, отклоняющиеся от осмотического давления плазмы крови, вызывают резко выраженное ощущение боли. Иногда с терапевтической целью используют заведомо гипертонические растворы (например, для лечения отечности тканей применяют сильно гипертонические растворы глюкозы, глицерина).

Изотонические концентрации лекарственных веществ в раство-Рах можно рассчитать разными способами. Наиболее простым является расчет с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду.

Например, 1,0 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида. Это означает, что 1,0 г безводной глюкозы и 0,18 г натрия хлорида изотонируют одинаковые объемы водных растворов в одинаковых условиях.

[1, 5, 8, 10-14]

2. Асептика. Основные пути и методы достижения. Нормативные документы, регламентирующие санитарные требования при изготовлении лекарственных препаратов в асептических условиях (приказы МЗ РФ, правила GMP, их основные положения).

Асептика – это определенный режим работы, комплекс организационных мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания микроорганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса. Для обеспечения асептики необходимо учитывать источники микробной контаминации лекарственных препаратов. К ним относятся помещение, воздух, вспомогательные и упаковочные материалы, лекарственные вещества, а также работающий персонал. Создание асептических условий представляет собой неразрывную цепь обязательных мероприятий, дополняющих друг друга. Асептические условия приобретают особо важное значение при изготовлении тех лекарственных форм, которые не переносят термическую стерилизацию.

Создание асептических условий достигается изготовлением лекарственных препаратов в специально оборудованном асептическом блоке, комнате, изолированной от других помещений аптеки, или в настольном боксе с использованием стерильных вспомогательных материалов и посуды.

В приказе МЗ РФ №309 от 21.10.97 г. отражены необходимые санитарные требования при изготовлении лекарственных препаратов в асептических условиях.

Соблюдение асептический условий обязательно при приготовлении инфузионных лекарственных форм, допускающих термическую стерилизацию. Стерилизация лекарственных форм, приготовленных без соблюдения правил асептики не освобождает ни от погибших микробных тел, ни от их токсинов. Инъекция лекарственного вещества, хотя и простерилизованного, но содержащего мертвые микроорганизмы или выделенные ими токсины, опасна тем, что может вызвать у больного повышение температуры, озноб, цианоз (пирогенная реакция) или побочные явления. Помимо внешних проявлений пирогены вызывают сложный комплекс изменений в организме: расстройство сердечно-сосудистой системы, изменение лейкоцитов, нарушение углеводного обмена, кровоизлияния и некрозы в тканях внутренних органов.

Известно, что наиболее активная часть пирогенного комплекса состоит из вещества липополисахаридной природы, а ее основное место пребывания — самая внешняя зона клеточной оболочки бактерий. Причем пирогенообразующими считаются главным образом грамотрицательные бактерии. Пирогены бактериального происхождения могут быть внесены в исходный раствор с водой или субстанцией. Но в основном они высвобождаются в процессе изготовления и термической стерилизации растворов, т.е. в результате гибели и разрушения микроорганизмов, которые изначально присутствуют в растворе. Количественное содержание пирогенных веществ в готовом растворе непосредственно связано с уровнем микробной загрязненности исходного раствора. Освободить растворы от самих пирогенов технологически очень сложно и в условиях аптек практически невозможно, поэтому все условия должны быть направлены на получение растворов, максимально свободных от сопутствующей микрофлоры.

Соблюдение асептики приобретает особо важное значение при изготовлении лекарств, не выдерживающих термическую стерилизацию (растворы термолабильных веществ, взвеси, эмульсии). В этих случаях строжайшее соблюдение асептических условий — единственный путь получения лекарств, по своему состоянию весьма близких к понятию стерильных.

В значительной степени на весь технологический процесс оказывает влияние чистота воздуха. Источниками его загрязнения являются вентиляционный или атмосферный воздух, поверхности помещения, технологического оборудования, вспомогательные материалы, спецодежда, обслуживающий персонал. Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке устанавливают неэкранированные бактерицидные облучатели из расчета мощности 2—2,5 Вт на 1 м3 помещения, которые включают на 1—2 ч до начала работы в отсутствие людей. В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированные бактерицидные облучатели, которые устанавливают на высоте 1,8—2,0 м от пола из расчета 1 Вт на 1 м3 помещения при условии исключения направленного излучения на находящихся в помещении людей.

Особое внимание следует обратить на специальную (технологическую) одежду, которая должна служить преградой для попадания выделяемых персоналом аэрозольных частиц в окружающую среду. Желательно, чтобы такая одежда была изготовлена из ткани с минимальным ворсоотделением, не имела электростатического заряда. Основным требованием к одежде работников асептического блока является стерильность с ежедневной заменой перед началом работы. Комплект одежды стерилизуют в биксах в паровых стерилизаторах при 120° С в течение 45 мин или при 132°С 20 мин. Простерилизованный комплект хранят в закрытом биксе не более 3 суток.

Возможным источником микробного загрязнения инъекционных растворов является вода, используемая для их изготовления. Качество воды зависит не только от характеристик используемых аквадистилляторов, но в значительной степени от условий ее хранения и транспортировки. Для изготовления растворов для инъекций используют воду для инъекций, которая должна выдерживать испытания на воду очищенную, а также должна быть апирогенной.

Лекарственные вещества, необходимые для приготовления лекарственных средств в асептических условиях, хранят в плотно закрывающихся шкафах и штангласах в условиях, исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют.

Чтобы в аптеках свести к минимуму возможность микробной контаминации, следует руководствоваться Инструкцией по санитарному режиму аптек, а также соблюдать условия и сроки хранения, режимы стерилизации препаратов (инъекционных, глазных, для новорожденных и др.), регламентированные Инструкцией по контролю качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, ВФС, ФС и другими нормативными документами.

Требования этих НД распространяются на аптеки всех форм собственности. В них отражены требования к помещению, оборудованию и их обработке, к личной гигиене сотрудников аптеки. Особое внимание обращено на условия получения, транспортировки и хранения воды очищенной и для инъекций. Перечислены требования к изготовлению лекарственных препаратов в условиях асептики и санитарные требования для изготовления стерильных и нестерильных лекарственных форм. Ответственность за их выполнение возлагается на директоров аптек.

Так же как и фармацевтические промышленные предприятия, аптеки, изготовляющие препараты (особенно аптеки больничные), Должны соответствовать правилам надлежащего производства -GMP (Good manufacturing practics). Это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных препаратов на всем протяжении производственного процесса, включая общие требования к помещению, оборудованию, персоналу. [1, 5, 8, 10-14]

3. Методы стерилизации и стерилизационное оборудование, используемое в аптеке при приготовлении инфузионных растворов. Требования статьи ГФ XI «Стерилизация» к стерилизации инфузионных растворов.

Стерилизация (от лат. sterilis — бесплодный) — полное униитожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их спор. ГФ XI определяет стерилизацию как процесс умерщвления в объекте или удаление из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. Для стерилизации используют следующие методы: термические — паровой и воздушный; химические — газовый и стерилизацию растворами; стерилизацию фильтрованием; радиационный метод стерилизации.

Термические методы стерилизации. Наиболее широко применяются как в аптечных, так и в заводских условиях. Стерилизация лекарств и предметов, используемых для их приготовления, термическим путем проводится в строгом соответствии с физическими и химическими свойствами стерилизуемых объектов. При термической стерилизации происходит пирогенетичес-кое разрушение протоплазмы микробных клеток или ее необратимая коагуляция; повреждаются также ферментные системы.

Паровой метод стерилизации осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 МПа (1,1 кгс/см2) и температуре 120°С; 0,20 МПа (2 кгс/см2) и температуре 132°С.

Как правило, все микроорганизмы, в том числе споры, более чувствительны к действию влажного жара, чем сухого. В аптечной практике находит применение такой вид стерилизации, как автоклавирование. Этот вид стерилизации рассчитан на нагревание помещенного в герметическую камеру объекта чистым насыщенным паром при давлении выше атмосферного. Автоклавирование является основным методом термической стерилизации и проводится в аппарате, называемом паровым стерилизатором (автоклавом). Для достижения максимальной эффективности процесса стерилизации необходимо полное удаление воздуха из стерилизационной камеры и обрабатываемых объектов, а также правильное размещение последних, обеспечивающее свободное проникновение к ним пара.

Стерилизация паром при температуре 120° С рекомендуется для растворов лекарственных веществ. Время стерилизационной выдержки зависит от физико-химических свойств препарата, объема раствора и используемого оборудования.

Таблица

Стерилизацию раствора лекарственных веществ для инъекций проводят в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах. Жиры и масла в герметично укупоренных сосудах стерилизуют при 120°С в течение 2 ч. Этим методом стерилизуют также изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вата, марля, бинты, фильтровальная бумага, пергамент, спецодежда и др.). Время стерилизационной выдержки при 120°С - 45 мин, при 132°С — 20 мин. Для стерилизации изделий из резины используют первый из указанных режимов. Стерилизацию перечисленных объектов проводят в стерилизацион-ных коробках или в двухслойной упаковке из бязи, пергамента и др.