Изготовление инфузионных растворов в аптечном производстве

Конструкция парового стерилизатора (автоклава) АВ-1 ДАНИИ показана на рис. 52. Аппарат разработан в двух вариантах: 1) со стерилизационной камерой диаметром 400 мм и высотой 600 мм (АВ-1); 2) с камерой 300 X 400 мм (АВ-2).

Рис. Автоклав АВ-1

В автоклаве АВ-1 (рис.) можно стерилизовать одновременно до 15 л раствора в склянках различной емкости. Автоклав оборудован электроконтактным манометром (4), который автоматически поддерживает заданное давление, моновакуумметром (9) для контроля давления в стерилизационной камере (1), эжектором (10) для просушки простерилизованных материалов и воздушным фильтром (19). Приспособление для просушивания позволяет получить стерилизованный материал (вата, фильтровальная бумага), пробки, халаты и др. более сухим, чем при стерилизации в обычном автоклаве без эжекции. Для контроля уровня воды в водопаровой камере (2) имеется водопоказательная колонка (18) с воронкой (16) для налива воды. Аппарат имеет предохранительный клапан (13), автоматически открывающийся, если давление пара превышает допустимое.

В последние годы созданы новые паровые стерилизаторы с принудительным охлаждением стерилизуемых объектов: ГК-100 (горизонтальный круглый) и ГП-400 (горизонтальный прямоугольный). Новые стерилизаторы позволяют резко сократить время воздействия повышенной температуры на лекарствен-ное"вещество за счет принудительного охлаждения. В результате этого сохраняется химическая устойчивость раствора.

В исключительных случаях стерилизацию проводят при температуре ниже 120°С. Режим стерилизации должен быть обоснован и указан в частных статьях ГФ XI или другой нормативной документации. Стерилизацию текучим паром проводят насыщенным паром (без примеси воздуха и избыточного давления) с температурой 100°С. Текучий пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов. При наличии в объекте споровых форм этот метод неэффективен. Стерилизацию растворов текучим паром проводят в стерилизаторах ВКО-16, ВК-75. По ГФ X (в ГФ XI этот метод стерилизации не включен) стерилизация текучим паром при температуре 100°С проводится в течение 30—60 мин, в зависимости от свойств лекарственных веществ, объема стерилизуемого раствора. Установлено, что при нагревании стерилизатора температура раствора во флаконах отстает от температуры паровой камеры. Для небольших объемов отставание невелико (2—3 мин), но для объема более 500 мл оно достигает значительных величин. Поэтому при стерилизации растворов объемом более 100 мл увеличивают продолжительность стерилизации. Объемы до 100 мл стерилизуют 30 мин, 101—500 мл — 45 мин, 501—1000 мл — 60 мин. Стерилизация растворов объемом более 1 л запрещается.

Воздушный метод стерилизации. Нагревание горячим воздухом до той же температуры, что и влажным паром, гораздо слабее влияет на микроорганизмы и в то же время оказывает разрушающее действие на многие материалы (бумага, резина, ткани). Этот метод стерилизации осуществляется сухим горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 160, 180 или 200°С, при этом погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Эффективность этого метода стерилизации зависит от температуры, времени, степени теплопроводности стерилизуемых объектов и правильности расположения их внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Стерилизацию горячим воздухом проводят в воздушных стерилизаторах, состоящих из сгерилизационнои камеры с полками и дверкой. Камер;а расположена в кожухе с теплоизоляционной набивкой. Для стерилизации горячим воздухом пригодны также обычные сушильные шкафы с электрообогревом.

Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при 180°С в течение 60 мин или при 160°С в течение 2,5 ч. Допускается использование более высоких температур нагрева при соответствующем уменьшении времени стерилизационной выдержки, обеспечивающих стерильность и сохранность объекта. Режим должен быть обоснован и указан в нормативной документации. Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.

Химические методы стерилизации основаны на специфической чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам. Считают, что механизм антимикробного действия химических реагентов основан на их способности вызывать коагуляцию протоплазмы клетки. Химические методы подразделяются на газовый метод стерилизации и стерилизацию растворами.

В качестве стерилизующего агента для газовой стерилизации используют окись этилена и ее смесь с различными флегматизаторами: бромистым метилом, двуокисью углерода, хладонами (фреонами) и др. Процесс стерилизации осуществляется в газовых стерилизаторах или микроанаэростатах. Эффективность стерилизации зависит от нескольких параметров — это стерилизующая доза газа, температура и относительная влажность в камере, время стерилизационной выдержки. Стерилизуемые этим методом изделия упаковывают в пакеты из полиэтиленовой пленки толщиной от 0,06 мм до 0,2 мм, возможно использование для этих целей пергамента. Метод рекомендован для изделий из резины, полимерных материалов, стекла, металла.

Поскольку окись этилена и бромистый метил являются токсичными веществами, то простерилизованные изделия необходимо обязательно подвергать дегазации, т.е. выдерживать определенное время в вентилируемом помещении для удаления остатков газов до определенного нормированного количества. Условия дегазации зависят от назначения, способа применения, размеров изделий, материала изделия и упаковки. Контроль параметров и эффективности газовой стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.

Химическая стерилизация растворами осуществляется с помощью перекиси водорода и надкислот (надуксусная, надмуравьиная). Эффективность стерилизации растворами зависит от концентрации активно действующего вещества, времени стерилизационной выдержки и температуры стерилизующего раствора. При стерилизации 6% раствором перекиси водорода температура стерилизующего раствора должна быть не менее 18°С, время стерилизационной выдержки 6 ч; при температуре 50°С — 3ч. Химическую стерилизацию растворами проводят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или емкостях, покрытых неповрежденной эмалью, при полном погружении изделия в раствор на время стерилизационной выдержки. После этого изделие должно быть промыто стерильной водой в асептических условиях. Метод рекомендуется для изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозийно-стойких металлов. Контроль параметров стерилизации растворами химических препаратов проводят химическими и физическими методами.

Стерилизация фильтрованием в последние годы находит все более широкое распространение. Этот способ в ряде случаев является единственно возможным, если лекарственное вещество в растворе подвергается деструкции при термической стерилизации. Стерилизацию фильтрованием используют и в тех случаях, когда термическая стерилизация не исключена, но и для удаления механических загрязнений. Различают два типа стерилизующих фильтров: мембранные и глубинные, которые обладают четко различным механизмом фильтрования и специфическими свойствами.

В аптеке наиболее часто используются стеклянные фильтры. Они представляют собой пластинки, сваренные из стеклянных зерен. Выпускаются с различными размерами пор. Фильтры с большей величиной пор (№ 1—4) используются для обычной фильтрации. Отечественный фильтр № 5 с размером пор 0,7—1,5 мкм пригоден для стерильной фильтрации. Фильтрование производится под разряжением, создаваемым с помощью лабораторного вакуум-насоса. При работе поры стеклянного фильтра забиваются различными частицами, поэтому фильтры очищают с помощью хромовой смеси с последующим тщательным промыванием водой.

К керамическим фильтрам относятся бактериологические свечи, которые имеют вид полых цилиндров из неглазурованного фарфора, открытых с одного конца. Фильтрование проводят двояко: либо жидкость вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлана), либо, наоборот, жидкость просасывают через стенку внутрь свечи и оттуда она выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под вакуумом. Перед началом работы свечи стерилизуют термическим способом. Эффективность работы фарфоровых фильтров зависит от величины пор и равномерности их распределения. Малейшая трещина делает их непригодными. Через один фильтр можно пропускать растворы одного наименования. В связи с засорением фильтров микроорганизмами необходима периодическая чистка (выщелачивание бактериальных тел паром в автоклаве) или стерилизация сухим жаром при 160—170°С в течение 1 ч.

Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100— 150 мкм) пленки из пластических масс, например эфиров целлюлозы, лавсана, капрона и др. Эти фильтры содержат сравнительно меньшее число пор определенных размеров. Мембраны могут различаться по своей микроструктуре в зависимости от способа получения (ячеистые, сетчатые, ядерные), но все имеют одинаковый способ удержания частиц. Его обычно называют механическим (или ситовым), гарантирующим удержание частиц больших размеров по сравнению с размерами пор фильтра. В этом важную роль, играет капиллярный эффект и явление адсорбции. На взаимодействие частиц с матрицей мембраны могут также оказывать электростатические и вандерваальсовы силы.

Множество марок мембран выпускается за рубежом с учетом конкретных условий использования, но для фармацевтических целей микрофильтры таких марок, как «Миллипор», «Сарториус», «Дюрапор» и др. Отечественные мембранные фильтры «Владипор» из ацетата целлюлозы могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов растворов лекарственных веществ, имеющих рН в пределах от 1,0 до 10,0. Для стерилизации растворов лекарственных веществ предназначены фильтры МФА-3 и МФА-4 со средним размером пор 0,25—0,35 и 0,35—0,45 мкм соответственно. Фильтры «Владипор» до фильтрования стерилизуют насыщенным водяным паром при избыточном давлении, температура 120±2°С, или сухим горячим воздухом при температуре 180°С, обработкой формальдегидом, этанолом, водорода пероксидом, окисью этилена, УФ и радиационным методом. Скорость процесса фильтрации через мембраны определяется следующими факторами: перепадом давления на мембраны, типом мембраны, площадью фильтрующей поверхности, вязкостью и температурой фильтруемой жидкости, а также наличием пред фильтра..

Стерилизующая фильтрация имеет преимущества по сравнению с методами термической стерилизации. Для растворов термолабильных веществ он является единственно доступным методом стерилизации. Метод перспективен для стерилизации глазных капель, особенно с витаминами и антибиотиками. Использование мембранных фильтров обеспечивает чистоту, стерильность и апирогенность растворов. Стерилизация фильтрованием осуществляется в установках, включающих емкость, содержащую раствор, держатель мембранного фильтра, емкость для фильтрата, источник избыточного давления. Эффективность стерилизации фильтрованием проверяют микробиологически прямым посевом пробы фильтрата на среду.

Стерилизация ультрафиолетовым излучением. Под влиянием ультрафиолетового облучения микроорганизмы погибают, причем максимальная бактерицидная активность наблюдается у лучей с длиной волны 253,7—257,5 нм. Источником их являются лампы люминесцентного излучения, работающие на принципе газового разряда, возникающего в парах ртути при определенном напряжении тока, подаваемого на электроды лампы. Известно несколько марок ламп. Наиболее эффективная из них БУВ-30 (бактерицидная увиолевая). Отечественная промышленность выпускает бактерицидные облучатели: стационарные НБО (настенный бактерицидный облучатель); ПБО (потолочный бактерицидный облучатель). В корпусе НБО укреплены две бактерицидные лампы БУВ-ЗОП, которые разделены экраном-отражателем таким образом, что одна из ламп служит для обеззараживания воздуха в нижней части помещения, другая — верхней. НБО рассчитан на обеззараживание воздуха помещения объемом до 30м3 при отсутствии и присутствии людей. В корпус облучателя вмонтированы 4 бактерицидные лампы (2 БУВ-15 и 2 БУВ — 30 П) и пускорегулирующая аппаратура. Отражатель — экран для этих ламп сконструирован таким образом, чтобы полностью предохранить глаза от вредного воздействия ультрафиолетового излучения.

Статьи «Испытание на стерильность» и «Испытание на микробиологическую чистоту» впервые в нашей стране были включены в ГФ XI издания (вып. 2, с. 187 — 209). Подготовлены изменения; раздела ГФ «Методы микробиологического контроля лекарственных средств», где значительно расширен список нормативов по нормам микробной контаминации лекарственных форм.

Выделяют четыре категории микробиологической чистоты лекарственных форм и препаратов. Инфузионные растворы относятся к первой категории микробиологической чистоты препаратов. [2-4, 6, 7, 8, 9, 10]

4. Характеристика растворителей используемых при приготовлении инфузионных растворов. Вода для инъекций. Требования, к ней предъявляемые. Оборудование, применяемое в аптеках для ее получения.