Изготовление инфузионных растворов в аптечном производстве

Обработку алюминиевых колпачков (ОСТ 64-009 — 86) проводят в соответствии с правилами, указанными в НД.

Алюминиевые колпачки для обкатки флаконов выдерживают 15 мин в 1 — 2%-ном растворе моющих средств при 50 — 60°С. Соотношение массы колпачков с общим объемом моющего раствора 1:5. Моющий раствор сливают, а колпачки промывают водой проточной водопроводной, затем — очищенной. Сушат их в воздушном стерилизаторе при 50 — 60°С, хранят в закрытых емкостях (биксах, банках) в условиях, исключающих загрязнение.

Вспомогательный материал (вату, марлю, пергаментную бумагу, фильтры) стерилизуют в биксах или банках в паровом стерилизаторе 45 мин при (120 + 2) °С, хранят трое суток. После вскрытия бикса материал используют в течение 24 ч.

Стеклянные, фарфоровые и металлические предметы (колбы, цилиндры, воронки и т.п.) могут быть простерилизованы 60 мин в воздушном стерилизаторе при 180 °С в биксах, двухслойных упаковках из бязи или пергамента.

Стеклянные трубки и сосуды для очистки от пирогенных веществ обрабатывают 25 — 30 мин горячим подкисленным 1%-ным раствором калия перманганата. Для изготовления раствора к 10 частям 1%-ного раствора калия перманганата добавляют шесть частей 1,5%-ного раствора кислоты серной. После обработки трубки и сосуды промывают свежеполученной водой для инъекций.

Съемные части технологического оборудования (трубки резиновые и стеклянные, фильтрдержатели, мембранные микрофильтры, прокладки и др.) моют, стерилизуют и хранят по режимам, указанным в нормативных документах по использованию соответствующего оборудования.

Растворение и химический контроль. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких растворов для инъекций, содержащих лекарственные вещества разного наименования, или одних и тех же веществ, но в разных концентрациях.

Изготовление растворов для инъекций нельзя проводить при отсутствии данных о химической совместимости входящих компонентов, технологии изготовления, режиме стерилизации, а также без химического контроля.

Инъекционные растворы, как было отмечено, изготавливают в массообъемной концентрации. В мерник-смеситель или в другую емкость (стерильную подставку) вначале отмеривают приблизительно 2/3 необходимого объема воды для инъекций. В случае изготовления растворов, подвергающихся быстрому окислению, например, кислоты аскорбиновой или неустойчивых в присутствии углерода диоксида, например, эуфиллина, вода должна быть свежепрокипяченой. Затем добавляют рассчитанную массу лекарственного вещества и тщательно перемешивают до полного его растворения. В случае изготовления растворов кислоты аскорбиновой раствор перемешивают до окончания выделения пузырьков углерода диоксида (реакция с натрием гидрокарбонатом).

При использовании порошкообразных вспомогательных веществ (стабилизаторов) их растворяют вместе с лекарственным веществом. В случае использования раствора стабилизатора его отмеривают стандартным каплемером после растворения лекарственного вещества. Допускается дозирование раствора стабилизатора с помощью нестандартного, предварительно калиброванного каплемера. Далее добавляют остальной объем воды для инъекций, раствор вновь перемешивают.

Провизор-аналитик проверяет содержание лекарственного вещества и вспомогательных веществ, контролирует рН раствора.

Фильтрование и фасовка. При удовлетворительном результате химического анализа раствор фильтруют. Полной прозрачности инъекционных растворов достигают правильно проведенной фильтрацией. Перед началом фильтрования система (фильтры, воронки, проводящие трубки и др.) должна быть стерильной. Оптимальное фильтрование, дозирование раствора и укупорку проводят в условиях ламинарного потока стерильного воздуха.

Первые порции фильтрата, в которых могут иметься взвешенные обрывки волокон и другие механические включения, возвращают на фильтр, т.е. фильтруют повторно. Фильтрацию малых объемов растворов проводят под давлением столба жидкости, используя стерильную стеклянную воронку и стерильный складчатый фильтр из беззольной фильтровальной бумаги с подложенным стерильным тампоном ваты медицинской хирургической.

Универсальны и более производительны стеклянные фильтры № 3 (размер пор 15 — 40 мкм), функционирующие под небольшим разрежением. Для фильтрования непосредственно во флаконы используют насадки. Стеклянные фильтры не обладают адсорбционными свойствами, не изменяют окраску растворов (как при фильтровании через бумагу, например, производных фенола), легко моются и стерилизуются.

При большом объеме изготовления инъекционных растворов фильтрацию проводят на аппаратах со стеклянными фильтрами.

Возможна фильтрация при разрежении 0,15 — 0,25 кгс/см2 с использованием соответствующей аппаратуры, создающей вакуум, и материалов (фильтры беззольные или стеклянные, элементы фильтрующие из фторопласта-4, полиэтилена) с эффективностью удержания 5— 10-мкм частиц. Используют стерильные фильтрующие воронки обратного типа со стеклянным фильтром (пластинки спекшегося стекла), ПОР-Ю (размер пор 3—10 мкм), ПОР-16 (10— 16-мкм поры).

В современных аптеках фильтрацию проводят с применением мембранных микропористых фильтров. Малообъемную микрофильтрацию растворов индивидуального или серийного изготовления (до 100 мл) осуществляют вручную с использованием шприцевых фильтр-насадок многоразового использования (ФА-25 или ФА-47 с диаметром 25 или 47 мм), с мембранами типа «Трекпор». Разрешено использовать мембранные дисковые фильтры серии ФМ с 0,2 —0,45-мкм порами.

При микрофильтрации больших объемов растворов обязательно применение предфильтров из более крупнопористого материала (фильтровальной бумаги, фильтркартона и др.). Оптимально применение избыточного давления, а не вакуума в режиме фильтрации.

Правильное проведение микрофильтрации обеспечивает максимальное освобождение растворов от механических включении и микроорганизмов, повышает надежность термической стерилизации и обеспечивает профилактику пирогенности изготовленных растворов.

Микрофильтрация через мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,45 мкм предусмотрена для кардиоплегических растворов, которые затем подвергают термической стерилизации насыщенным паром.

Особенно целесообразна микрофильтрация растворов асептического изготовления, которые в дальнейшем не подвергают термической стерилизации, или стерилизуемых текучим паром при 100 "С.

Характеристика фильтрующих материалов представлена в Методических рекомендациях по применению мембранной технологии при фильтровании стерильных растворов (1995).

При изготовлении одной дозы раствора (общего объема) его фильтруют непосредственно в стерильный флакон для отпуска, который укупоривают стерильной резиновой пробкой, и проводят первичный контроль отсутствия механических включений в соответствии с Инструкцией по контролю растворов для инъекций и инфузий на чистоту от механических включений.

При многодозовом изготовлении раствор иногда фильтруют без одновременного дозирования во флаконы. В этом случае вначале от общего объема профильтрованного раствора отбирают во флакон пробу для предварительного контроля механических включений, затем раствор дозируют в подготовленные стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками. При обнаружении механических включений раствор перефильтровывают.

Во всех случаях фасовки флаконы с растворами, укупоренными стерильными резиновыми пробками, закрывают металлическими колпачками с помощью обкаточного приспособления. Проверяют качество укупорки.

Флаконы с растворами натрия гидрокарбоната не разрешается закрывать пергаментом «под обвязку».

Их маркируют надписью, жетоном или штампом. При обвязке из пергаментной бумаги (в том числе поверх алюминиевых колпачков) отмечают шариковой ручкой название раствора лекарственного вещества, концентрацию, объем, фамилию изготовителя и время начала изготовления раствора. Каждый из растворов, входящих в комплект раствора Рингера—Локка, маркируют индивидуально.

Надежную герметичность инъекционных лекарственных форм обеспечивают флаконы с хорошо притертыми стеклянными пробками. Допущены для укупорки инъекционных растворов (и глазных капель) также резиновые пробки соответствующих марок. Перед применением их тщательно обрабатывают.

Стерильные резиновые пробки хранят в закрытых биксах, используют в течение 24 ч. Флаконы с резиновыми пробками обычно обкатывают металлическими (алюминиевыми) колпачками. Из корковых пробок для укупорки инъекционных растворов пригодны, в виде исключения, только «бархатные» пробки, под которые подкладывают стерильный пергамент.

Флаконы, укупоренные стеклянными или корковыми пробками, после заполнения обвязывают пергаментной бумагой. Хранятся стерильные растворы при такой укупорке не более двух суток.

Стерилизация. Термические методы стерилизации не применяют при изготовлении инъекционных растворов термолабильных лекарственных веществ (барбамил, адреналин гидрохлорид, физостигмин салицилат, эуфиллин). В ряде случаев растворы некоторых лекарственных веществ сами обладают бактерицидным действием (аминазин, дипразин, гексаметклентетрамин).

Инъекционный 12%-ный раствор эуфиллина не подвергают к тепловой стерилизации, а 2,4%-ный раствор можно стерилизовать 30 мин текучим паром при 100 °С.

Растворы натрия нитрита (1%), натрия тиосульфата (30%), глюкозы (40%) с кислотой аскорбиновой (1 %), глюкозы (25%) с метиленовым синим (1 %), кальция пантетоната (20%), новокаинамида (10%), перидоксина гидрохлорида (1%, 2,5%, 5%), платифиллина гидротартрата (0,2 %), прозерина (0,05 %), проме- дола (1 %, 2%), солюзида растворимого (5%), скополамина гидробромида (0,05 %), тиамина бромида (3 %, 6 %), тиамина хлорида (2,5 %, 5 %) и некоторые другие стерилизуют (в виде исключения) текучим паром (100 °С) 30 мин в объеме 100 мл; 45 мин — для объемов более 100 до 500 мл и 60 мин — для объемов от 500 до 1000 мл. Срок годности раствора — двое суток.

Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов. Зоны контроля одного цикла стерилизации распределяют равномерно по всему объему камеры стерилизатора, а их количество зависит от размеров камеры.

Контроль качества растворов для инъекций и инфузионных растворов. Контролируют внешний вид раствора (прозрачность, цвет), отсутствие механических включений (дважды — до и после стерилизации раствора); подлинность, рН, количественное содержание лекарственных веществ (до и после стерилизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных веществ (до стерилизации). Для контроля чистоты применяют устройство УК-2, состоящее из корпуса с осветителем, отражателем и экраном, смонтированных на основании. Экран можно поворачивать вокруг вертикальной оси и фиксировать в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного цвета, другая — белого. Источником освещения служат две электрические лампочки мощностью 40 — 60 Вт.

Растворы просматривают невооруженным глазом на расстоянии до 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1. В стерильных растворах для инъекций не должно быть видимых (50-мкм и более) механических включений.

В случае изготовления больших серий растворов (1200 бутылок и более малого объема, 150 бутылок и более большого объема) осуществляют выборочный контроль в соответствии с Инструкцией по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств (РД 42-501 —98).

Все изготавливаемые в аптеке растворы, как правило, — бесцветные прозрачные жидкости.

Показатель рН раствора новокаина 3,8 — 4,5, кофеина-натрия бензоата 6,8 — 8,5, натрия тиосульфата 7,8 — 8,4, кислоты аскорбиновой 6,0 — 7,0, глюкозы 3,0 — 4,1, натрия гидрокарбоната 8,1 — 8,9, Рингера—Локка после смешивания 7,5 — 8,2.

Объем инъекций во флаконах должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при 20 ± 2 °С.

Объем же раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха/заполнения иглы/выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального. Допустимые увеличения выписанного номинального объема растворов для инъекций, приготовляемых в виде серийной внутриаптечной заготовки при фасовке (разливе) в градуированные флаконы до 50 мл, составит 10 %, свыше 50 мл — 5 %.

После стерилизации раствора натрия гидрокарбоната физико-химический анализ проводят через 2 ч после охлаждения раствора. Контрольный флакон перед этим несколько раз переворачивают с целью перемешивания и растворения углерода диоксида, находящегося над раствором.

Результаты контроля растворов для инъекций и инфузий по стадиям регистрируют в специальном журнале, в котором отмечают:

1. номер по порядку (он же номер анализа), номер рецепта, название лечебного учреждения;
2. данные по стадиям изготовления:

• стадия растворения — наименования и взятые количества исходных веществ, в том числе воды для инъекций, наименование и объем изготовленного раствора, подпись изготовившего раствор;

• стадия фильтрования и фасовки (разлива) — объем (мл), количество флаконов (бутылей), подписи фасовщика и лица, проводившего первичный контроль на механические включения;
• стадия стерилизации — температура, время (от ... до ...), термотест, подпись лица, проводившего стерилизацию;
• стадия контроля — подпись лица, проводившего вторичный контроль на механические включения, номера анализов до и после стерилизации, количество флаконов готовой продукции, поступившей для отпуска, подпись лица, допустившего готовую продукцию к отпуску.