Изготовление инфузионных растворов в аптечном производстве

Вода для инъекций. Для изготовления инъекционных растворов применяют воду очищенную повышенной чистоты, полученную методами дистилляции или обратного осмоса. Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде очищенной, но, кроме того, должна быть апирогенной и не содержать антимикробных веществ и других добавок. Пирогенные вещества не перегоняются с водяным паром, но могут попасть в конденсат с каплями воды, если дистилляционные аппараты не имеют устройства для отделения капель воды от пара.

Современные аппараты, например, КОВМ-0,25-0,3, позволяют получить воду для инъекций с высокой степенью очистки. Они включают систему предварительной очистки, установки обратноосмотическую и деионизационную, фильтрации или ультрафильтрации и ультрафиолетовой стерилизации.

Воду для инъекций и очищенную хранят в стерилизованных (обработанных паром) сборниках или стеклянных баллонах с соответствующей маркировкой – указанием даты получения воды. Разрешается иметь суточный запас воды для инъекций при условии ее стерилизации сразу же после получения. Хранят ее в плотно закрытых сосудах в асептических условиях.

Во избежание контаминации микроорганизмами, полученную апирогенную воду используют для изготовления инъекционных лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 ч, сохраняя при температуре 5 –10 °С или 80 – 95 °С в закрытых емкостях, исключающих загрязнение инородными частицами и микроорганизмами.

Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.

Производство и хранение апирогенной очищенной воды для инъекционных лекарственных форм должно быть под систематическим контролем санитарно-эпидемиологической и контрольно-аналитической служб.

Неводные растворители. Для изготовления инъекционных и асептических лекарственных форм разрешено применять неводные растворители – индивидуальные (жирные масла) и смешанные (смеси растительных масел с этилолеатом, бензилбензо-атом, водно-глицериновые, этаноловодно-глицериновые). В качестве комплексных растворителей применяют пропиленгликоль, ПЭО-400, спирт бензиловый.

Неводные растворители обладают разными растворяющими, антигидролизными, бактерицидными свойствами, способны удлинять и усиливать действие лекарственных веществ.

Смешанные растворители, как правило, обладают большей растворяющей способностью, чем каждый из растворителей-компонентов. Сорастворители нашли применение при изготовлении инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных растворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков и др.).

Для изготовления инъекционных растворов используют масла персиковое, абрикосовое и миндальное –сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот – масла жирные (Olea pinguia). Маловязкие, они сравнительно легко проходят через узкий канал иглы шприца.

Масла для инъекций получают холодным прессованием хорошо обезвоженных семян, не содержащих белка. Обычно масло жирное содержит липазу, которая в присутствии ничтожно малого количества воды вызывает гидролиз сложноэфирной связи триглицерида с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и вызывают болезненные ощущения, поэтому кислотное число жирных масел не должно быть не более 2,5.

Отрицательные свойства масляных растворов: высокая вязкость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла, возможность образования олеом. Для снижения отрицательных свойств в некоторых случаях в масляные растворы добавляют сорастворители (этилолеат, спирт бензиловый, бензилбензоат). Масла применяют для изготовления растворов камфоры, жирорастворимых витаминов и гормонов.

1. Этанол (Spiritus aethylicus) входит в состав противошоковых жидкостей, используется как сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов и как антисептик. Этанол, применяемый в растворах для инъекций, должен иметь высокую степень чистоты (без примеси альдегидов и сивушных масел). Применяют его в концентрации до 30 %.
2. Этилолеат (Ethylii oleas) – сложный эфир олеиновой кислоты и этанола – светло-желтая жидкость, не растворимая в воде. С этанолом и маслами жирными этилолеат смешивается во всех отношениях. В этилолеате хорошо растворяются жирорастворимые витамины, гормоны.
3. Спирт бензиловый (Spiritus benzylicus) – бесцветная, легкоподвижная, нейтральная жидкость; растворим в воде в концентрации около 4 %, в 50%-ном этаноле – в соотношении 1:1. Как сорастворитель масляных растворов применяется в концентрации от 1 до 10 %. Обладает бактериостатическим и кратковременным анестезирующим действием.
4. Бензилбензоат (Benzylii benzoas) – бензиловый эфир бензойной кислоты – бесцветная, маслянистая жидкость, смешиваемая с этанолом и маслами жирными, увеличивает растворимостьв маслах стероидных гормонов, предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.
5. Глицерин (Glycerinum) – прозрачная бесцветная гигроскопическая жидкость – применяется в растворах для инъекций в концентрации до 30 %, в больших концентрациях обладает раздражающим действием вследствие нарушения осмотических процессов в клетках, улучшает растворимость в воде сердечных гликозидов. В качестве дегидратирующего средства (при отеках мозга, легких) глицерин вводят внутривенно в виде 10 –30%-ных растворов в изотоническом растворе натрия хлорида.

[1, 5, 8, 10-14]

 

5. Технологическая схема приготовления инфузионных растворов в условиях аптек.

Основными технологическими стадиями являются:

ВР 1. Подготовка производства.

ВР 1.1. Приготовление дез. р–ров.

ВР 1.2. Подготовка оборудования.

ВР 1.3. Подготовка персонала.

 

ВР 2. Подготовка воды и лекпрепаратов:

ВР 2.1. Получение воды.

ВР 2.2. Отмеривание ингредиентов.

 

ВР 3. Подготовка флаконов.

ВР 3.1. Мойка.

ВР 3.2. Стерилизация.

 

ТП 4. Получение раствора

ТП 4.1. Растворение.

ТП 4.2. Фильтрование.

ТП 4.3. Розлив во флаконы

ТП 4.4. Стерилизация

 

УМО 5. Фасовка и упаковка флаконов.

УМО 5.1. Упаковка в коробки.

УМО 5.2. Маркировка.

Подготовительные мероприятия. Так как растворы лекарственных веществ в процессе стерилизации и хранения непосредственно контактируют с посудой и пробками, требуется специальная предварительная обработка тары и укупорочных материалов для удаления загрязнений (остатков лекарственных веществ, моющих и дезинфицирующих средств). Посуда в аптеки поступает новая и бывшая в употреблении, в том числе из инфекционных отделений ЛПУ.

Подготовка посуды. Во избежание появления в растворах осадков и других нежелательных изменений флаконы для отпуска стерильных растворов должны быть не из щелочного стекла. Флаконы из щелочного стекла АБ-1 (безборное стекло) могут быть использованы для растворов со сроком хранения не более двух суток только после их предварительной обработки.

Флаконы из стекла МТО (медицинское тарное обесцвеченное), внутренняя поверхность которых обработана сульфатом аммония, используют однократно, после проверки щелочности.

Инъекционные растворы должны быть расфасованы во флаконы из нейтрального стекла типа НС-1 (ТУ 62-2-1077), НС-2 (ГОСТ 10782-85) и из дрота.

Выщелачивание активнее протекает при нагревании стекла в воде. Стерилизация растворов, таким образом, способствует выщелачиванию растворимых силикатов и их гидролизу. Контролируют щелочность стекла стерилизацией в паровом стерилизаторе 30 мин или при 100 °С в течение 1 ч в присутствии индикатора метиленового красного или с последующим потенциометрическим определением рН.

Если после стерилизации окраска раствора изменится от красной к желтой или сдвиг рН будет больше, чем 1,7, то это значит, что стекло щелочное и подлежит обработке.

Освобождение от щелочи заключается в двойной обработке в паровом стерилизаторе флаконов, вымытых и заполняемых на 3/4 объема каждый раз новой порцией воды очищенной. После такой двойной обработки стекло флаконов становится нейтральным. Нейтральность проверяют ацидимитрически с индикатором (метиловым красным). На титрование раствора должно пойти не более 0,35 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной или потенциометрически — сдвиг рН не более 1,7.

В зависимости от исходного состояния новую посуду моют ершом после замачивания, в моечной машине, либо подвергают моюще-дезинфицирующей обработке комплексными средствами.

Посуду, бывшую в употреблении, подвергают в зависимости от исходного состояния моюще-дезинфицирующей обработке либо дезинфицируют. После дезинфекции ополаскивают до исчезновения запаха дезинфицирующего средства, затем замачивают, после чего моют ершом или в моечной машине.

После мойки или обработки моюще-дезинфицирующими средствами всю посуду ополаскивают (флаконы или бутылки — водой для инъекций, очищенной через фильтр с размером пор не более 5 мкм), стерилизуют и контролируют качество обработки.

Для замачивания и мойки посуды используют порошки «Астра», «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма»; моющие жидкости «Прогресс», «Посудомой» в концентрации 0,1—0,5% (зависящей от загрязненности посуды и способа обработки). Посуду замачивают при полном погружении на 25 — 30 мин при 50 — 60 °С.

Для моюще-дезинфицирующей обработки посуды новой и бывшей в употреблении используют «Хлорцин» (порошок), «ДП-2» (порошок или таблетки), «Виркон» (гранулированный порошок), «Клор-Клин» (таблетки оранжевого цвета), применяют в концентрациях: 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,5; 1 % (в зависимости от моюще-дезинфицирующей активности и степени загрязненности посуды). К комплексным моюще-дезинфицирующим средствам можно добавлять «Астру», «Лотос», «Зифу», «Луч», «Сарму» из расчета 5 г на 1 л рабочего раствора.

Дезинфекции подвергают посуду, бывшую в употреблении в инфекционных отделениях ЛПУ. В качестве дезинфицирующих средств применяют 3%-ный раствор водорода пероксида, 1%-ный раствор хлорамина, 0,125; 0,25; 0,5%-ные растворы натрия гипохлорита (из маточного раствора «Элма»), 0,05, 0,1, 0,3%-ные растворы «Клорсепта».

Повторное использование моюще-дезинфицирующих и дезинфицирующих растворов не допускается, если в методических указаниях по применению средства нет специальных указаний. Следует чередовать разные дезинфицирующие средства с целью предотвращения сохранения устойчивых форм микроорганизмов.

Контроль качества чистоты вымытой посуды проводят визуально (выборочно) по отсутствию посторонних включений, пятен, подтеков, по равномерности стекания воды со стенок флаконов после их ополаскивания. В смывах с внутренней поверхности посуды не должно быть видимых невооруженным глазом включений.

Очень важно освобождать посуду от остатков моющих и дезинфицирующих средств. Это достигается семикратным ополаскиванием каждой емкости сначала в водопроводной воде, затем в воде очищенной или для инъекций.

Полноту отмывания моющих и моюще-дезинфицирующих средств определяют потенциометрически. Значение рН смыва после последнего ополаскивания должно соответствовать рН воды очищенной, взятой для контроля. Качественно наличие остатка моющих средств можно определить по розовому окрашиванию с раствором фенолфталеина.

Чистую посуду стерилизуют 1 ч горячим воздухом (при 180°С). После снижения температуры воздуха в стерилизаторе до 60 — 70°С посуду вынимают, закрывают стерильными пробками, фольгой или стерильным пергаментом и сразу используют для изготовления или дозирования растворов. Допускается хранение стерильной посуды 24 ч в условиях, исключающих загрязнение.

Обработка укупорочных средств и вспомогательного материала. К укупорочным средствам относят резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки. Пробки всех видов используют однократно.

Процесс подготовки пробок состоит из следующих операций: просмотр, отбраковка, мойка, стерилизация, сушка.

Для укупорки флаконов с водными, водно-этанольными, масляными растворами используют пробки из резиновой смеси марок: ИР-21 (светло-коричневых); 52-369/1 (черных); 52-599/1 (серых); 52-599/3 (голубых). Для водных и водно-этанольных растворов можно использовать также пробки из резины И-51-2 (серых).

Все резиновые пробки используют однократно, запрещено использовать резиновые пробки с проколами.

Резиновые пробки моют 3 мин вручную или в моечной (стиральной) машине в 0,25 —0,5%-ном растворе («Астра», «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма») при 50 — 60 °С. Соотношение масс пробок и раствора моющих средств —1:5. После мытья пробки промывают пять раз горячей водопроводной водой, каждый раз заменяя ее свежей, и один раз водой очищенной. Затем 30 мин пробки кипятят в 1%-ном растворе натрия гидрокарбоната или тринатрия фосфата, промывают один раз водопроводной и два раза очищенной водой, помещают в стеклянные или эмалированные емкости, заливают водой очищенной, закрывают и выдерживают 60 мин в паровом стерилизаторе при (120 + 2)°С. Затем эту воду сливают и промывают водой для инъекций.

После обработки пробки стерилизуют в паровом стерилизаторе 45 мин при (120 + 2) "С. Стерильные пробки хранят в закрытых биксах не долее трех суток. После вскрытия биксов пробки должны быть использованы в течение 24 ч.

При заготовке впрок вместо стерилизации обработанные пробки сушат в воздушном стерилизаторе 2 ч при <50°С и хранят в прохладном месте не долее года в закрытых биксах или банках. Перед использованием резиновые пробки стерилизуют.